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從幼稚園的用藥開始
最近的新聞事件，讓大家又再次重視一次精神科用藥、管制藥的使用。
巴比妥類的藥物，我只有在課本上讀過，當時也是因為臨床上幾乎不在使用，從來都不曾認真學習過。但因為好多人再問我，我覺得人類在睡眠和麻醉上的歷史，還有為什麼臨床上幾乎不再使用的原因，我找了一些文獻，我們就來談談從巴比妥到近代benzodiapzepines(BZD)類的歷史吧！
巴比妥的由來
這個藥物是在鼎鼎有名的拜耳實驗室(von Baeyer)於1864年，基於malonyurea合成出來的，大約在1世紀後(1960年代)，因為有更安全的用藥之後，越來越少使用了。(也就是這60年來，幾乎都沒有再用了…)在早年也是思覺失調症的治療選項之一(睡眠治療，sleep cures)
而barbituates的家族延伸物裡，只有phenobarbital可以治療癲癇(eplilesy)，可能在臨床上還看得到少數。(但這和巴比妥還不是不同，你不會說我的Lexus的車和Toyota老闆都是同一人，所以他們是同一台車…)，化學延伸物可能多了一個小小結構的變異，在大腦的作用可能會完全不同。
直到現在，已經有2500多種巴比妥類的藥物被製造出來過，約有50種使用在臨床上，但就像我說的，真的還有使用在當今醫學的，剩下很少很少很少了。
麻醉的歷史
從華陀的麻沸散開始，麻可能是指大麻。
《後漢書·華佗傳》：「若疾發結於內，針藥所不能及者，乃令先以酒服麻沸散，既醉無所覺，因刳（剖開）破腹背，抽割積聚（腫塊）。」
我們電影電視也常看到，要拔針傷或是箭傷，酒精除了消毒之外，也有類似麻醉、減痛的效果。各國都有各種的麻醉藥物。
但真的合成出來，而且真的有臨床上使用，是在1904年的「diethyl-barbituric
acid」。
這個藥的誕生，也可以說是現代精神藥物學的一大進展啊！第一次發現，有藥物可以讓人的情緒鎮定下來，尤其是靜脈注射時的效果。而且如果你難入睡的話，這藥更是好棒棒，出來來得好。在上個世紀初期，這根本是魔法師啊。
以前的人睡不著怎麼辦？
還記得課本的林則徐嗎？以前的人睡不著，就是用鴉片！(opium)，在巴比妥類的用藥出來之前，在1861年，德國精神科醫師Wilhelm Griesinger
就曾經出書建使用鴉片當作是睡眠困擾的治療藥物，這類從植物淬取出來的叫Alaloids(生物鹼)。
第一個chloral hydrate(可律靜)，是在1832年的德國化學家所製造出來的。目前還有在使用喔，多是使用在兒童做檢查前使用的藥物，和巴比妥的藥物都有神經鎮靜和安眠的效果，多用於口服使用。
可律靜問世之後，鴉片類用於治療的情況就變少了。因為它只需要口服就好。
以前的人癲癇發作怎麼辦？
在1857年時，當時 Charles Locock使用溴化物鎮靜劑(Bromides)，來當做癲癇發作的治療。在英國當時的療養院(asylum)非常盛行。
在1897年，上海租界區，有位英國的精神科醫師Neil MacLeod，第一次溴化物來當作「睡眠療法」，這被視為是第一次在精神醫學界使用藥物。但是溴化物因為它有高毒性(神經和腸胃道問題、幻聽等)，而且進入人體需要12天才能被代謝清除，在20世紀的初期皮無人在使用。
巴比妥的全盛時期
在1920-1950年代，如果需要鎮定和安眠的話，基本上就是barbiturates的藥物了。
巴比妥藥的三巨頭， 分別是在1864年合成出來的Adolf von Baeyer，
但真的要上市，也要等到20世紀初的兩位化學家 Josef Freiherr von Mering和
Emil Fischer(1902年諾貝爾化學獎得主)，當時上市的名字叫Veronal，而Verus在拉丁文上的意義是true(真的)，號稱是當時第一款「真的」有催眠效果的藥物。而bartital(巴比妥)這顆藥，其實就是指「diethyl-barbituric acid 」而非其他延伸物。
再來是一些有趣的歷史小故事，在1917年第一次世界大戰之後，巴比妥是在德國研發的，要進入美國市場受到一些干擾(德國是敵國)，因此，進入美國要改名(?)，這時才改叫Barbital(巴比妥)。而在英國改叫barbit”one”。
100多年前精神科醫師的經驗
當時有個美國精神科醫師叫Hermann von Husen，他也有睡眠的困擾，他自己使用了0.5g的Veronal(真．安眠藥)，他寫下這樣的心得：
在這兩種情況下，經過10至15分鐘後，我陷入一種日益消沉的狀態，大約30分鐘後進入深度睡眠。服用半克的維洛納爾（Veronal），我睡了8個小時；而服用一克後，大約9個小時。第一天早上我起床時感到神清氣爽；而第二天早上，在較高的劑量下，我發現起床很困難（vonHusen 1904，第59頁）。
1950年代盛行的巴比妥類藥物
| 藥物（英文品牌名稱） | 每次劑量 | 每日最大劑量 | |
| —————– | ———- | ———- | |
| Ethchlorvynol (乙氯異維醇) | 250 毫克 | 500 毫克 | 750 毫克 |
| Chloral hydrate (氯醛酸酯) | 500 毫克 | 1000 毫克 | 1000 毫克 |
| Paraldehyde (巴拉醛) | 3 毫升 | 8 毫升 | 8 毫升 |
| Glutethimide (戊巴比妥鈉) | 250 毫克 | 500 毫克 | 500 毫克 |
| Methyprylon (甲氧巴比妥鈉) | 200 毫克 | 400 毫克 | 400 毫克 |
| Methaqualone (美他奎龍) | 200 毫克 | 400 毫克 | 600 毫克 |
| Phenobarbital (苯巴比妥酸) | 50–100 毫克 | 200 毫克 | 200 毫克 |
| Amobarbital (阿莫巴比妥酸) | 50–100 毫克 | 200 毫克 | 200 毫克 |
| Secobarbital (塞考巴比妥酸) | 100 毫克 | 200 毫克 | 200 毫克 |
| Pentobarbital (戊巴比妥鈉) | 100 毫克 | 200 毫克 | 200 毫克 |
| Sodium tripental (三環安定鈉) | 250 毫克 | 500–1000 毫克 | – |
上述這些藥物都是20世紀初到中葉時，曾經出現在市場的藥物，它們大部分被引入作為巴比妥酸替代品，因為它們似乎提供了更多的安全範圍。然而，臨床經驗證明，它們的成癮性和戒斷症狀的嚴重程度與巴比妥酸相似，因此其中大部分在幾年後從市場上撤出了。有3200多種被研發出來，上市約有50多種，而近代可能已經少於10種以內了…
巴比妥用來治療思覺失調？
因為巴比妥類的藥物有鎮定效果，在世界各國都有許多用法和治療思覺失調，當時有個研究數據是這樣：對125名思覺失調症患者進行了嚴格的排除標準（年老患者和患有腎臟或呼吸系統疾病的患者）。只有84名患者接受了Cloetta(多種巴比妥類的混合物)，其中53名患者有所改善（其中40名甚至出院）。然而，在治療期間有兩名患者因與藥物有關的呼吸併發症而死亡
“睡眠療法”是“1930年代我們唯一對急性精神病障礙有價值的治療方法”（Slater 1975，第74頁）。
但是隨著越來越多的安全問題，加上新的生物精神醫學的治療方式，越來越少使用。
有個大家都有聽過的小故事，關於吐真藥和洗腦的事情：精神科醫師 D Ewen
Cameron在1950年代中期在加拿大蒙特利爾的艾倫記憶研究所精神科部門的工作。在中央情報局（CIA）的資助下，Cameron發展了他的“心靈駕駛”(psychic
driving)技術，這是一個原型版本，後來被普遍稱為“洗腦”。通過這種技術，其中也使用了巴比妥酸，Cameron打算利用長時間的睡眠迫使患者聽取宣傳訊息，這些訊息在這種情況下旨在加快他們的康復。
巴比妥藥的衰退
儘管在20世紀上半葉廣泛使用巴比妥類的藥物，但沒有一種巴比妥酸成功消除主要缺點，即依賴現象和過量致死（Johns 1977)，而發明巴比妥藥物的科學家，也沒有逃過命運的安排，兩位引入第一種巴比妥酸的科學家Fischer和von Mering，在對這些物質產生依賴幾年後，可能因過量而死亡（Escohotado 1996）.
| 類型 | 商業名稱 | 化學名稱 | 臨床適應症 |
| ————— | ———– | ———————————- | —————————- |
| 長效巴比妥酸 | Luminal | 5-ethyl-5-phenylbarbituric acid | 鎮靜劑 |
| 中效巴比妥酸 | Amytal | 5-ethyl-5-isopentylbarbituric acid | 催眠劑 |
| 短效巴比妥酸 | Nembutal | 5-ethyl-5-(1-methylbutyl)-barbituric acid | 催眠劑和抗驚厥劑 |
| Secobarbital | Seconal | 5-allyl-5-(1-methylbutyl)-barbituric acid | 催眠劑 |
| 超短效巴比妥酸 | Pentothal | 5-ethyl-5-(1-methylbutyl)-thiobarbituric acid | 麻醉誘導劑 |
為了減少這些問題，美國在法律上通過了一系列監管巴比妥酸的銷售的法律。在苯二氮平(BZD)之前的時期，巴比妥酸的使用量非常大，這些藥物的生產量在1955年達到了足夠治療1000萬人一整年所需的數量。
到了20世紀中葉使用巴比妥藥物而造成死亡或是自殺的風險越來越高。目前已經看不到這類型的藥在坊間可以隨時買到了…
即使到現在，我們常常會聽到傳聞，使用安眠藥會致死的謠言，都是古早時代，即60年前使用巴比妥類所造成的。
最有名的案子就是瑪麗蓮·夢露案例，在她的死亡證明書上清楚地寫著“巴比妥酸過量急性中毒”。
在一些美國州還使用巴比妥酸與其他物質的混合物來執行被判死刑的囚犯。
巴比妥類的藥物的麻煩在於，患者會忘記自己已經服用過，由於藥物的健忘效果，再次服用；而過量又有致命的風險。目前已經極少(甚至沒有了…)在臨床上使用。
而我們目前使用的大多數的安眠、鎮定藥物，都是由1952年的使用氯丙嗪(chlorpromazine)，並在1960年開始臨床上使用的苯二氮平（chlrodiazepoxide），但若沒有巴比妥類的臨床研究和基礎，也不會有目前的用藥。
如果大家有興趣，我們之後再來談談苯二氮平(benzodiazepine)的歷史和使用的現況。
今日的巴比妥藥物
目前，巴比妥酸的使用範圍被限制在相當特定的治療應用上（Charney et al
2001）。因此，苯巴比妥和丁巴比妥仍然被用作胃腸和哮喘的功能性疾病的鎮靜劑，以及對抗一些藥物（如麻黃鹼、右旋安非他命或茶鹼）的不良中樞興奮作用。
在神經學領域，巴比妥酸仍被用於治療某些類型的癲癇，並且也用於緊急治療某些類型的抽搐，例如與破傷風、子癇前期、腦出血、癲癇持續狀態或不同形式的中毒相關的抽搐。
作為靜脈麻醉誘導劑，超短效巴比妥酸，目前有直腸給予兒童或作為某些診斷影像探查的鎮靜劑。
作為上世紀的藥物，巴比妥僅只有在少數的癲癇和手術前才有機會使用，一般大眾或是診所的用藥應該不容易取得才對，本文透過介紹它的歷史，來讓大眾了解到，目前精神科的用藥和傳聞，已經和上個世紀大不相同，目前無論是ADHD的藥物或是安眠藥，雖然都是管制藥物，但是在安全性上，遠遠高於巴比妥的藥物。
| Barbiturate | 給藥途徑 | 治療用途 |
|---|---|---|
| Amobarbital | 口服、肌肉注射、靜脈注射 | 失眠 |
| 術前鎮靜 | ||
| 急性癲癇發作的緊急處置 | ||
| Aprobarbital | 口服 | 失眠 |
| Butabarbital | 口服 | 失眠 |
| 術前鎮靜 | ||
| Mephobarbital | 口服 | 癲癇 |
| 日間鎮靜 | ||
| Methohexital | 靜脈注射 | 麻醉的誘導和維持 |
| Pentobarbital | 口服、直腸給藥、肌肉注射、靜脈注射 | 失眠 |
| 術前鎮靜 | ||
| 急性癲癇發作的緊急處置 | ||
| Phenobarbital | 口服、肌肉注射、靜脈注射 | 癲癇 |
| 癲癇持續狀態 | ||
| 日間鎮靜 | ||
| Primidone | 口服 | 癲癇 |
| Secobarbital | 口服、直腸給藥、肌肉注射、靜脈注射 | 失眠 |
| 術前鎮靜 | ||
| 急性癲癇發作的緊急處置 | ||
| Thiopental | 直腸給藥、靜脈注射 | 麻醉的誘導和維持 |
| 術前鎮靜 | ||
| 急性癲癇發作的緊急處置 |
參考資料
- López-Muñoz, F., Ucha-Udabe, R., & Alamo, C. (2005). The history of
barbiturates a century after their clinical introduction.
Neuropsychiatric disease and treatment, 1(4), 329–343. - Dundee, J. W., & McIlroy, P. D. (1982). The history of barbiturates.
Anaesthesia, 37(7), 726–734.