生物標記在精神科醫學中的挑戰及進展

老黑的診斷

網紅老黑在他的臉書，近期寫了一個求診的辛苦。看了很多診所、花了不少費用。最後再某個”檢查”下，得到了最後的答案。老黑算是很幸運，到底有沒有什麼檢查和抽血，可以查出我有沒有憂鬱？躁鬱(雙相性情緒障礙)？這也是常常病人問我的問題。我也覺得很抱歉，甚至覺得自己快要變兩光醫師了，難道精神科醫師都只是看一看就好？聊聊天就知道？如果有好棒棒的機器或是抽血、驗基因的方式，為什麼醫生會不用呢？

或是有些個案在治療好一陣子之後，想要評估自己之後會不會復發？或是哪些人適合哪些治療？有沒有好的方法可以知道？

今天早上，我看到一篇刊登在World
Psychiatry(精神醫學界的頂級期刊)的一篇回顧文獻，「Candidate biomarkers in psychiatric disorders: state of the field」，我很激動，一大早就跪著讀，就像是讀到九陰真經一樣，讀通了，不就是可以通往精神醫學界的聖杯嗎？！

生物標記在醫學領域中發揮著重要角色，它們幫助我們確定疾病，並預測患者對治療的反應。然而，在精神科醫學中，生物標記的開發面臨許多挑戰。

這篇如果有重大的發現，我想諾貝爾獎一定沒有問題，這篇作者們[^1]，野心很大，幾乎把所有的疾病通通都納進來了。我也看完了(當然是看完才在這裡很激動的發文)，我本來想說，如果有什麼好棒棒的儀器或是抽血可以檢測……結果，我附上一小段作者的結論：

總結而言，儘管普遍共識是在精神醫學領域中我們尚未擁有臨床可行的生物標記，但在過去數十年中，相當多的努力和投資已經促成了有用的發展。我們回顧了在此期間取得的一些重大進展，同時描述了需要解決的其他工作和困難，以加速和完成候選生物標記進入臨床環境的開發和最終推出。在此過程中，可能需要調整一些優先事項，特別是從診斷性生物標記研究轉向可能具有最大臨床可行性的問題。

對，答案就是沒有。

而老黑推薦的NIRS（近紅外光腦光譜儀）的儀器，更是沒有出現在這篇超長的文獻回顧裡，一個字也沒有……

但這篇文章整理了目前的進展，和(可能)可以在臨床實務上可行的事情

為什麼難以有突破性的發展？

1. 精神科醫學的研究設計經常依賴於「病例-對照設計」
   這種設計比較患有某種慢性疾病的患者和健康人的行為和生物學數據。雖然這種設計能幫助我們找出患者和健康人之間的差異，但它對於找出符合美國食品藥品監督管理局（FDA）相關臨床指標的生物標記卻不夠有用。因此，我們需要改變研究設計，從一開始就專注於找出針對特定指標的生物標記。
2. 精神疾病的異質性
   我們依然依賴症狀和體徵來診斷精神疾病，即使同一種疾病在不同的患者身上的表現可能截然不同。例如，憂鬱症的診斷可能來自1500種不同的症狀組合。這種情況使得我們研究的樣本可能並不能真正代表所有符合診斷標準的患者。我們還需要考慮到可能影響生物標記的混雜因素，比如藥物使用狀況、年齡和性別

情緒障礙的診斷(MD/BD)

GWAS來幫忙

GWAS（Genome-Wide Association
Study）是一種基因組全面關聯研究方法，旨在尋找基因變異與特定性狀或疾病之間的相關性。它是一種統計方法，用於尋找整個基因組中與感興趣性狀或疾病有關的基因變異。GWAS的過程涉及研究人群的基因型和表型數據。研究人群的基因型通常是通過基因分型技術（如基因芯片或全基因組測序）獲得的，而表型數據是描述感興趣性狀或疾病的相關信息。

在GWAS中，研究人員會對大量的基因組數據進行分析，以找出基因變異與感興趣性狀或疾病之間的統計相關性。這些基因變異可能是單核苷酸多態性（SNP），這是基因組中最常見的變異類型。通過對大量的個體進行比較，研究人員可以識別出與特定性狀或疾病風險增加或減少相關聯的基因變異。

GWAS的新發現

一項GWAS研究識別出與憂鬱表現型相關的17個基因座，涉及從興奮性神經傳導到神經元樹突/軸突功能的大腦功能方面。*
焦慮症

影像學的證據

在憂鬱症中出現了海馬體體積減少、多個區域皮質厚度降低以及白質變化。
其他研究也發現在憂鬱症、躁鬱症和思覺失調症中普遍存在較小的整體效應大小和共同異常，這使得這些測量在提供個體層面的診斷性生物標記方面可能不太有用。
也因為這些影像學的發展，讓rTMS可以針對前額葉做治療，前額葉功能異常可能是情緒障礙的特質特徵，而杏仁核和前扣帶回皮質等海馬迴區域的活化增加可能與症狀表現有關。

在Magnetic resonance
spectroscopy(MRS)的研究裡[^2]，與健康對照組相比，情緒障礙患者的谷胱甘肽(glutathione)水平可能降低，且MDD和BD之間可能存在差異。

抽血的方式來診斷？

先來說結論：

與情緒障礙相關的多種代謝異常，包括抑鬱症患者中色氨酸、酪胺酸和酪胺酸酮酸水平降低，以及谷氨酸水平增加。對這些數據進行的途徑和網絡分析顯示，氨基酸和脂質代謝異常，特別是色氨酸-酪胺酸途徑和脂肪酸代謝的紊亂。整體而言，這些發現支持了幾個病理生理過程的參與，包括細胞信號系統、細胞膜組分、各種神經傳遞物質系統、激素調節、生物節律和睡眠調節、以及炎症和免疫因子。
到目前為止，尚無法將具體的異常與臨床上具有意義的差異相關聯。

驗BDNF

好像可以驗驗看，但是結果常常不一致。

在過去二十年中，進行了相對大量的研究，研究了相關神經營養因子的外周測量。這項工作的大部分研究已經證實了腦源性神經營養因子（BDNF）的外周測量異常低下與情緒障礙之間的關聯。降低的血漿和血清BDNF水平常常報告於憂鬱症患者中，並且可能會隨著治療反應而改變。儘管與暗示BDNF基因表達和功能對抑鬱症樣行為的病理生理學有關的數據相符，但這些結果缺乏特異性，在人類和小鼠研究中的基因表達變化相關研究中存在顯著的不一致性。

測試HPA軸？

HPA軸是指下視丘-腦下垂體-腎上腺軸（Hypothalamic-Pituitary-Adrenal
Axis）的縮寫，它是人體內調節應激反應和適應性的一個重要生物學系統。
HPA軸涉及到下視丘、腦下垂體和腎上腺這三個腦部和內分泌腺體之間的相互作用。它的主要功能是調節應激反應、維持體內平衡和適應外界壓力。
要測量HPA軸的活動，通常使用以下方法：

1. 血液測定：這是最常用的方法之一。通過採集血液樣本，可以測量血漿或血清中的皮質醇濃度。這可以提供關於HPA軸活動的資訊，特別是皮質醇的分泌水平。
2. 唾液測定：皮質醇也可以通過測量唾液中的濃度來評估HPA軸的活動。唾液樣本的收集相對簡單，並且可以在一段時間內多次採樣以進行濃度的監測。
3. 尿液測定：皮質醇代謝物（如遊離皮質醇和皮質醇的代謝物tetrahydrocortisol）可以通過尿液檢測來評估HPA軸的活動。這種方法可以提供關於皮質醇的整體代謝狀態的信息。
4. 壓力試驗：通常用於評估HPA軸的反應性。在這種試驗中，個體暴露於壓力刺激（如認知任務、社會壓力）下，然後通過測量血液、唾液或尿液中的皮質醇濃度變化來評估HPA軸的反應。

但是，大量的研究對大量患者進行了周邊HPA軸測量的研究。研究結果通常顯示出
憂鬱症中的HPA軸過度活躍
，並提供了憂鬱症與糖尿病、失智症和冠心病等共病症之間的聯繫的證據，特別是在年長且憂鬱嚴重、具有憂鬱症或精神病特徵的住院患者中。然而，結果相當異質，效應大小有限，限制了這些測量作為診斷工具的實用性。

1. 結論 有效，但變異大

大腦發炎，那來測發炎物質？

發炎和憂鬱症之間存在一定的關聯，且目前有一些研究表明慢性發炎症可能與憂鬱症的發生和發展有關。

1. 發炎：慢性發炎可能導致機體內發生系統性的發炎反應，這可能與憂鬱症的發展有關。發炎反應會引起免疫細胞釋放炎性細胞激素，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）和白介素-1β（IL-1β）。這些細胞激素可以影響神經傳遞物質的平衡，並對腦部結構和功能產生不良影響，可能促進憂鬱症的發生。
2. 免疫系統功能：憂鬱症患者的免疫系統功能可能受到改變，表現為免疫細胞功能的異常，以及發炎細胞激素的增加。這些異常可能導致過度的炎症反應，進一步影響大腦的功能和情緒調節系統。
3. 代謝和神經可塑性：炎症可以干擾神經傳遞物質的合成和代謝，如血清素、多巴胺和腺苷等。這些化學物質在調節情緒和壓力反應方面起著重要作用。慢性炎症可能干擾這些神經傳遞物質的正常功能，從而對憂鬱症的發展產生影響。
4. 共病性：發炎與許多慢性疾病和身體疾病（如心臟病、糖尿病、自身免疫疾病等）有關。
5. 壓力反應：發炎和憂鬱症之間的關係可能涉及壓力反應系統。慢性壓力可以引起免疫系統的異常反應，進而導致發炎的發生。同時，長期的壓力也與憂鬱症風險增加有關。發炎和壓力反應之間可能存在相互作用，並導致憂鬱症的發展。
6. 結論 隨著時間的推移，對免疫功能和發炎的周邊標誌的興趣也逐漸增加。在重大憂鬱症中一直觀察到幾種炎症標誌物的異常，包括C-反應蛋白（CRP）、IL-6、IL-12和腫瘤壞死因子α（TNFα），通常具有中等效應大小。然而，這些標誌物的特異性和選擇性尚未被有力地證明。

生物節律

生理節律異常可能先於情緒障礙出現。確實，睡眠改變是憂鬱症的診斷標準之一，而且>85％的患者存在睡眠困難，並且與憂鬱症嚴重程度有關。
有憂鬱症的患者白天運動活動減少，是為憂鬱症的診斷指標，準確率高達80％。
另外，睡眠紊亂也是躁鬱症的診斷標準之一。在憂鬱症發作時和心境穩定時，躁鬱症患者的運動活動振幅可能較低。

生理節律標記(circadian markers)可能有助於區分憂鬱症和躁鬱症。

目前初步證據表明，憂鬱症與相位延遲(phase delay)有關，
而躁鬱症在躁狂期間與相位提前(phase
advance)有關[^3]，在心境平穩期間(euthymia)和混合躁症和憂鬱症期間(mix
type)則與相位延遲有關。
研究者目前通過測量睡眠/清醒周期中的褪黑激素或測量心境穩定(euthymia)的biploar患者的清晨皮質醇水平，來加以判斷。

預測療效

過去十年中有許多為了確定治療反應的生物學預測因子的大型研究：

1. 國際憂鬱症預測優化治療研究（iSPOT-D）
2. 憂鬱症個體和聯合治療的緩解預測研究（PReDICT）
3. 基因組為基礎的抗憂鬱藥物治療研究（GENDEP）等研究

這些都使用了大樣本量來研究和確定可能的憂鬱症治療反應生物標記。

目前看起來可行的有：

iSPOT-D(國際憂鬱症預測優化治療研究)

這個研究將1000多名患有憂鬱症的患者隨機分配到使用埃司西汀、舍曲林或文拉法辛治療8周，並評估了大量的結果變量
[^4]，包括臨床、日常功能、認知、遺傳和心理生理（例如腦電圖、事件相關電位、心率）標記。對於各種腦電圖測量（例如α連接性）、遺傳因素（包括CRHBP基因的變異）和調節某些抗抑鬱藥物腦濃度的P糖蛋白基因的因子、結構標記（例如海馬尾部體積）、功能測量（例如反應抑制過程中前頂葉網絡的激活）以及環境因素（例如早期童年創傷），至少部分的結果預測價值已被發現。

結論：EEG/MRI/認知功能的表現和一些基因的追蹤是可行的

基因組研究

GENDEP研究確定了巨噬細胞遷移抑制因子（MIF）、IL-1β和TNF-α的基線水平作為抗憂鬱藥治療反應的”預測因子”。也就是說，較高水平的促炎細胞因子預測著抗憂鬱藥物無效，但較低水平的促炎細胞因子並不預測抗憂鬱藥物的積極反應。有趣的是，對葡萄糖皮質激素受體複合物的調節以及與神經可塑性相關的測量與治療性的抗憂鬱效果相關聯。

1. 躁症家族的預防性治療 躁鬱症家族聚集（尤其是對鋰預防治療具有反應的類型）在對鋰反應中引起了近期的關注，試圖找出與鋰反應相關的基因組相關性。
   最大規模的基因組關聯研究發現在 第21對染色體上 存在一個關聯位點。

焦慮症

焦慮症－包括具體恐懼症、社交焦慮症、廣場恐懼症、恐慌症、廣泛性焦慮症、分離焦慮症和選擇性緘默症－是最常見的心理疾病，12個月的患病率為10-14%。認知行為心理療法（CBT）和各種精神藥物在焦慮症中已被證實具有療效，但只有一半到三分之二的病例能夠對治療做出反應。

基因

GWAS研究，例如“焦慮神經遺傳學研究”（ANGST）聯盟、英國生物庫（UK
Biobank）和丹麥iPSYCH研究，暗示了多個基因中的單核苷酸多態性（SNPs）與焦慮相關特徵、當前焦慮症狀或終身焦慮疾病存在聯繫。最大的焦慮特徵GWAS研究使用“百萬退伍軍人計劃”數據集，在與全基因表達全球調節相關的基因（SATB1）和雌激素受體α（ESR1）附近識別出與廣泛性焦慮疾患2項目（GAD-2）得分的基因組關聯。

神經影像

影像的結果常常不一致，在結構研究中，就腦區或方向性而言。在功能研究中，觀察到對焦慮或恐懼相關內容的詞語或圖片產生的腦活化呈現異常，涉及到“恐懼網路
”。這包括在眶額前皮質和背外側、背內側和腹外側前皮質等與抑制控制相關的活動中，既有增加的也有減少的；而在杏仁核、島狀回、前扣帶皮質、床狀核和基底核等大腦的情緒結構中，主要呈現增加的活動。

在焦慮症裡，可能無法做為生物標記的作用。

腦波(ERN)

當我們犯錯時，大腦會產生一種稱為”錯誤相關負性”（Error-related
negativity，簡稱ERN）的神經生理反應。ERN是一種負向的電信號，可以通過腦電圖（EEG）這一記錄大腦電活動的技術進行測量。

當我們意識到自己犯了錯誤時，大腦會在非常短的時間內生成ERN。它通常在錯誤發生後的50至150毫秒左右達到峰值。ERN通常在頭皮的前中央區域觀察到。
ERN被認為是一種自動且無意識的反應，反映了大腦對錯誤的檢測以及與錯誤監控相關的認知加工。它被認為起源於前扣帶皮質（anterior
cingulate
cortex，ACC），這是大腦中負責監控和調節認知控制的區域。ERN的振幅被認為反映了個體對於自身錯誤的察覺程度。通常在錯誤更為顯著或個體更關注當前任務時，ERN振幅會更大。ERN被認為在自我監控、從錯誤中學習以及調整行為以提高表現方面起著作用。研究人員在不同的情境下廣泛研究ERN，例如反應抑制任務、認知控制和決策過程。此外，他們也研究了ERN與心理健康狀態的關聯，包括焦慮疾患、強迫症和注意力缺陷/過動症等，因為觀察到這些疾患患者的ERN異常。

一個長期研究展示了錯誤相關負性波（ERN）作為特定但不是高度敏感的電生理生物標記，可以預測青少女1.5年內首次發作的廣泛性焦慮症：在控制臨床風險因素後，ΔERN使患上廣泛性焦慮症的機率增加了1.64倍。還有證據表明，內感受敏感性的改變是焦慮疾患的一個標記或機制。
例如，在實驗室挑戰期間對二氧化碳（CO2）的過敏反應被提出作為預測隨後發作恐慌發作（但不一定是恐慌症）的相對特異性和可遺傳性的標記，這在長期追蹤研究中得到了支持。

結論

大多數研究尚未確定有效的焦慮症病因或治療反應的生物標記。只有少數研究實際評估了敏感性、特異性或陽性/陰性預測值，並具有臨床價值。例如，ERN在預測未來的廣泛性焦慮症方面具有適度的整體準確性。腦波圖（EEG）可以廣泛應用於臨床實踐中，且ERN指標可以通過注意偏差修改訓練進行調整，這可能是一個有前景且實用的廣泛性焦慮症風險標記。

根據生物標記發現的標準，迄今為止，焦慮症病因和治療的標記仍處第一階段（”目標識別”）中，並且尚未明確排除壓力、共病、身體活動和/或精神藥物等混淆因素。

目前大部分可用的研究結果還需要在獨立於發現樣本的驗證樣本中進行複製（第三階段，”外部驗證”），並等待在展示”臨床實用性”的試驗中進行測試（第四階段）。因此，它們的潛力尚不清楚。

創傷後壓力症候群(PTSD)

這方面的研究通常以創傷後壓力的連續分數來操作，例如創傷後壓力量表（PCL-5)。
目前治療以藥物治療是選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRIs）為主，但因療效有限。
目前生物標記在此疾病的研究以易感性(susceptibility)和診斷性(diagnostic)為主。

簡短版的創傷後壓力症候群量表(PCL-5)

在每個問題旁邊的頻率欄位中，請根據您的經驗，選擇數字（0-4），以表示該症狀的頻率。根據問題描述，選擇最能描述您經驗的數字。完成所有問題後，將每個問題的數字加總，得到總分，這將反映您創傷後壓力症候群症狀的嚴重程度。

問題	頻率（0-4分）
1. 出現重複性、令人感到不安且不想要的壓力事件的回憶?	0 1 2 3 4
2. 想避開會讓你想起該壓力事件的外在事物(例如:人、地點、對 話、活動、物品或情況)?	0 1 2 3 4
3. 對自己、其他人或這個世界有強烈的負面看法(例如產生下述的想 法:我很糟糕，我有嚴重的問題，沒有人值得信任，這個世界只有 危險)?	0 1 2 3 4
4. 感到神經過敏或容易受驚嚇?	0 1 2 3 4

在巴西的新的研究[^5] ，建議是把4-item[^6]
的PCL-5的切分點設定在7分。(presented the higher overall efficiency(.77))

• B1, Intrusive thoughts
• C2, Avoidance of external reminders
• D2,Negative expectations of self, world
• E4.Easily startled

基因上的研究

GWAS研究揭示了單個遺傳多態對PTSD的貢獻非常小，目前沒有什麼發現

神經影像

許多神經影像研究已經探討了PTSD的潛在生物標記，但結果並不一致。有發現在PTSD中，海馬、杏仁核和總腦容積較小以及腦體結構連接性較低的胼胝體存在明確關聯。PTSD與區域結構形態的關聯性比較弱。

其他指標

心理生理學研究將PTSD與自主神經系統功能聯繫在一起，心率變異性PTSD患者與非PTSD患者之間存在0.16至0.50個標準差的差異。
另一個可能的標誌是對聽覺探針（即突然的大聲聲音）的驚嚇反應，當人們預期危險（例如可能的電擊）時產生（恐懼增強驚嚇）
生物標記研究還致力於從血液、尿液和唾液中開發相關的檢測方法，如皮質醇和發炎標記，PTSD中的發炎水平升高，但研究結果相當混雜，可能受到身體共病的干擾。
還有一個常見的是使用蛋白組學。目前為止最全面的研究包括了276個血漿蛋白，發現了許多蛋白質與PTSD之間的顯著關係。

思覺失調症(Schizophrenia)

來自個性化病前期精神病管理的預測工具（PRONIA）協作組的機器學習模型僅使用臨床數據就取得了顯著的預測準確性，平衡準確性為76.9%。基於病前綜合徵結構性訪談的哥倫比亞風險計算器也實現了類似的預測準確性（即73%)
目前在評估得到思覺失調症的預測工具，似乎已經可以走入臨床了！

治療效果預測

其中有20-30%是屬於頑固型的思覺失調，目前有開發先進的治療反應生物標記，
是透過專注於基底核靜止狀態的功能性磁共振成像測量(fMRI)，包括功能性基底核異常指數（FSA指數）123和基底核連接指數（SCI）, 透過機器學習，在使用這些特徵訓練了一個支持向量機（SVM）分類器，以預測每個個體的診斷狀態。
FSA以80%的準確率區分了病例和對照組。

腦電圖的發展

但考慮fMRI的費用問題，目前其他尚在早期階段，但相對可靠、廣泛可及且具有良好動機的其他測量方法（例如EEG、MMN和neuromelanin‐sensitive MRI）的發展仍然是有價值的

EEG（腦電圖）-based mismatch negativity（MMN）是一種腦電生理學指標，用於研究大腦對於聲音或其他感官刺激中的變化做出反應的能力。
MMN是一種負向的事件相關電位，通常在聽覺實驗中觀察到。它反映了大腦對於預期刺激與實際刺激之間的差異的感知和處理。當一系列相同的刺激以相同的頻率和強度重複出現時，大腦將對這些刺激建立一種預期模型。當突然出現與該模型不匹配的刺激時，大腦會生成MMN作為對這種變化的反應。

MMN主要通過EEG來測量，這是一種無害且非侵入性的技術，用於記錄頭皮上的腦電活動。研究人員會將電極放置在被測者的頭皮上，以記錄和分析腦電位的變化。當觀察到MMN時，這種變化被解讀為大腦對於刺激不匹配的敏感性。

MMN的研究對於瞭解感知、語言、注意力和記憶等認知過程具有重要意義。它也被廣泛應用於研究神經發育異常、神經退化性疾病和精神疾病等方面的變化。MMN的異常可以提供有關這些疾病的早期警示信號，並有助於診斷和監測治療效果。

有一項研究，找了275名患有CHR（臨床高風險）的青少年（其中39人轉化為思覺失調），發現這個“腦齡差距”標記能夠在10次交叉驗證中以0.63的準確率預測誰會轉化為思覺失調症。另一個有希望的指標是基於腦電圖（EEG）的錯配負性（MMN）：在一項研究中，他們將62名參與者根據他們的MMN反應分為高風險和低風險組，結果發現高風險組轉化為精神疾病的風險高達85%，而低風險組的風險只有13%。

物質使用障礙

物質使用障礙（SUDs）在某種意義上是獨特的，因為物質濫用在使用相關功能障礙的背景下提供了疾病的生物學證據。然而，在個體的生物液體中檢測到藥物之外，SUDs反映了由複雜的生物藥物效應、基因傾向、早年經歷、外部壓力以及中樞和外周神經系統適應之間的相互作用。
只有大約七分之一的物質使用者會進展為使用障礙症。再加上，被診斷的人常常認為自己不需要接受治療。流行病學數據顯示，20名需要SUD治療的人中有19名不認為自己需要接受治療…因此，在開發生物標記和臨床真的能使用，也產生巨大的差異。

神經影像學

1. 執行控制的混亂，其基礎是前額葉次皮質處理的失調，
2. 與物質相關刺激的顯著性處理增加，涵蓋了次皮質和皮質結構

因此，研究人員發現，非計劃性和情感基礎的衝動性，以及與獎勵相關的價值評估，是SUD易感性的預測因素，可以透過大腦這些腦區的監控來達到預測的效果。但是仍然存在一個根本性問題，即這些標記如何在預測性背景下使用，還有和社會、個人、環境之間的交互關係。

預防復發和戒斷的指標

目前缺乏一種綜合方法使用互補的結果進行預測，但目前仍有發展一些指標。
針對患有酒精使用障礙者的刺激反應研究中，有MRI顯示在觀看酒精相對於中性圖片時，腦中腹部紋狀體的活化程度預測了較短的復發時間。因外，也有使用EEG(腦波圖)對於一群患有可卡因使用障礙的個體進行了研究，並根據可卡因戒斷的時間長短進行了亞組分類。結果顯示，對觀看可卡因圖像的EEG測量的後期正向電位（LPP）（先前與渴望相關聯）呈現二次方程（倒U型）的模式，與戒斷時間長度呈相關。

也會使用影像來追蹤使用物質後的刺激強度來推測復發風險、也有針對壓力反應的腦區做監測。有關壓力反應的研究最近發現，對於酒精使用障礙患者，腹側前額葉皮質和腹侧紋狀體在應對具有壓力、威脅性的圖像時表現低活化，並且這些相同的影像表型預測了在新樣本中, 更快的復發。

其他指標

皮質醇水平的變化、認知控制能力的衰減、創傷後應激障礙症狀的存在以及治療參與程度等因素與復發風險有關。物戒斷與大腦灰質體積增加相關，涵蓋了額葉、顳葉、頂葉和枕葉等多個皮層區域。此外，杏仁核、小腦、海馬和丘腦體等區域的體積也有增加，但基底核區域則無。
而目前在AI的快速發展和機器學習，新的文獻和研究方法也使用這些來做推測和評估，並可以排除over-fitting(過度優化)，已經有證據表明，可以使用生物標記來預測疾病階段。在最近的一項綜述中，提出了一種最先進的方法，以在復發背景下開發預測性生物標記，其中涉及計算生成超出樣本預測結果的連接模¹式

結論

成癮的難處在於不同物質要追蹤的東西不一樣，治療方法也有所不同。比較難一概而論。每個人的成癮使用的軌跡、在使用的不同階段，也應該追蹤不同的物質，例如，大量的臨床研究，初期的藥物使用可能主要通過腹側紋狀體（“獎賞”）途徑進行調節，而後期成癮可能主要通過背側紋狀體（“習慣”）途徑進行調節。而和其他精神疾病比較不同的地方在於，成癮和 環境 的關係更為重要，因為如果一個人從未嘗試過某種特定物質，他/她就永遠無法形成成癮。
最後，成癮很少會單獨存在，常常會伴隨其他心理健康的問題。，大多數關於SUDs的臨床研究，基於必要性，允許一定程度的常見精神共病，如抑鬱症或創傷後壓力症候群（PTSD）。這些限制使得可能可行、可擴展且價格合理的非特異性生物標記，如基因或基於血液的測量方法，在解釋機制上可能難以解讀。

自閉症

在1943年開始，從當年量頭圍(真的是這樣！)Kanner當時注意到在11名兒童中，有5名孩子頭部尺寸較大。隨著時間的推移，對自閉症生物標記的研究從粗略的頭部尺寸測量擴展到對大腦的長期影像觀察以及對整個基因組的序列分析。但這個疾病，描述的是不同個體之間的共同行為特徵，而不是具有統一的病理生理機制的“疾病”。換句話說，這是一個光譜或是“一群” 相類似的病狀，而非單一種。因此變化也大。指標也會有所不同。

目前治療是以行為介入，主要對智商或語言有益；而藥物主要治療與焦慮或過動等相關症狀

基因

ASD涉及的基因比DSM診斷中的其他疾病更多。大多數基因變異不是從父母遺傳而來，而是新生突變。這些包括疾病單基因功能的單核苷酸變異（SNVs）和小的插入或刪除（indels），至今已涉及超過100個基因，而非單一或少數幾種變異，這也增加提早檢測的難度。

周邊生物指標

自1961年開始，就有使用對血清素水平上升或高血清素血症，來做為指標。60年過了，但目前仍沒有前瞻性研究評估過「高血清素」血症是否可以預測嬰兒的自閉症風險，或者是否可以預測靶向血清素系統的藥物治療。
幾個研究中描述了升高的促發炎細胞因子，特別是白細胞介素-6（IL-6）和IL-1β，並經過統合分析的支持。
但都沒有達到實用的臨床標準…
有公司推出的NeuroPointDx ASD Test的測試產品正在市場上向消費者推廣，但並沒有證據顯示它在前瞻性改進自閉症篩查或診斷，或者在指導潛在治療方面的有效性。

研究發現新生兒腦脊液中的加壓素(vasopressin)減少與後續的自閉症診斷有關，其他研究發現腦脊液中的加壓素水平與自閉症症狀嚴重程度相關。或許，未來有評估腦脊液中的加壓素作為治療反應的潛在生物標記是合理的。

比較新的研究包括眼動追蹤有時被描述為自閉症的生物標記。然而，大多數眼動追蹤研究更多地代表了對行為的細緻分析，而不是嚴格意義上的生物標記，除非是偶爾應用的瞳孔測量。對於自閉症中的行為觀察的非偏見方法非常有潛力。

神經影像學

結構性磁共振成像（sMRI）用於描述大腦結構的形態，功能性磁共振成像（fMRI）和腦電圖（EEG）用於揭示大腦功能，以及腦脊液（CSF）採樣作為大腦神經化學的測量。
目前結構性神經影像研究並未始終發現特定的腦區與自閉症有關。功能性連接研究在自閉症中發現了複雜的連接異常模式，既有短程和長程網絡的過度連接，也有過低連接的證據。
但兒童可能無法忍受在核磁共振的檢查(需要時間比較久)，而腦電圖（EEG）方法可能提供更可行的替代方案。類似於MRI測量，EEG結果顯示長程連接減弱，但研究結果存在不一致性。EEG具有低成本和高時序解析度的優勢，儘管空間解析度較差。研究人員使用事件相關電位（ERPs）評估對感覺刺激（包括社交提示）的處理。對面孔的ERP反應尤其具有特徵性，約在170毫秒（N170）處出現負偏移，許多自閉症兒童在這方面表現出延遲。

接下來，未來在哪裡？

1. 大規模的基因庫
   大規模的合作研究，比如進行深度表型化的患者超大樣本的（表觀）基因研究。
   這樣我們就可以了解到病程和治療反應，進而結合多（表觀）基因風險與多環境評分。可能還需要進一步開展包括遺傳學和神經影像學在內的生物系統研究，比如蛋白質組學、代謝組學或血液轉錄組學
2. 改變我們對疾病的分類和診斷方式
   我們可能透過找到新的生物標記。這包括對中間表型的研究，這些表型與障礙相關，但在疾病的臨床表現之前就存在。
   另外，新的診斷系統如研究領域診斷標準(Research Domain Criteria) 可能有助於我們更好地描述和理解這些病態。這種診斷系統不僅將病患根據臨床表現進行分類，還將他們根據生物學、神經科學和行為數據進行分類。這種方式有可能改變我們對精神疾病的看法，並開創尋找新的生物標記的可能性。
3. 生物標記並不是萬能的

生物標記可能導致過度診斷和過度治療的問題。這種情況在我們對於疾病的認知不足，或者生物標記的敏感性和特異性不夠高的情況下特別明顯。因此，我們必須要謹慎地評估和解釋生物標記的研究結果。

參考資料

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² 磁共振譜學（Magnetic Resonance Spectroscopy，縮寫為MRS）是一種非侵入性的醫學影像技術，用於研究人體組織或生物體內分子的組成和代謝過程。它基於核磁共振（Nuclear Magnetic Resonance，NMR）原理，通過測量原子核在外加磁場和射頻脈衝激發下的共振吸收信號，來獲得分子結構和代謝物的信息。

MRS主要用於研究生物體內水平低的化學物質，例如脂肪酸、脂質、葡萄糖、乳酸等，以及神經遞質和神經代謝物。它可以提供有關這些分子的濃度、分佈和代謝動力學的信息，從而幫助瞭解生理和病理狀態下細胞和組織的功能。

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⁷ 有興趣可以看這篇用了哪些機器學習的方法: Yip, S. W., Kiluk, B., & Scheinost, D. (2020). Toward Addiction Prediction: An Overview of Cross-Validated Predictive Modeling Findings and Considerations for Future Neuroimaging Research. Biological psychiatry. Cognitive neuroscience and neuroimaging, 5(8), 748–758. https://doi.org/10.1016/j.bpsc.2019.11.001