大家可能聽過，阿茲海默症這種讓記憶力、思考力慢慢流失的腦部退化疾病，像小偷一樣，偷偷摸摸地就把我們珍貴的回憶跟能力給打包帶走。更讓人頭痛的是，根據統計，全世界被診斷出來的患者裡面，竟然有將近三分之二是女性！有些研究甚至說，女生得到阿茲海默症的機率可能是男生的兩倍！(驚) 這不是開玩笑吧？難道是上帝在創造女人的時候，忘了幫我們的腦袋多加一層防護罩嗎？
這個驚人的數字，當然讓很多像我一樣的醫師和科學家們「一個頭兩個大」，拼命想找出到底「係安怎」（sī-án-tsuánn ），為什麼阿茲海默症這個「老番癲」（lāu-huan-tian）好像比較愛找女生的麻煩？
今天，陳醫師我就來扮演一下「柯南」，帶大家抽絲剝繭！
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數字會說話！全球失智「排行榜」的性別差異
我們先來看看全球的「失智地圖」。最近有一個超大型的研究，分析了快一百萬人的資料（橫跨43個國家，夠多了吧！），發現一個現象：雖然失智症的「發生率」（就是每年新增多少病例）整體來看男女差異不大，但是！阿茲海默症的「盛行率」（就是某個時間點有多少人得病）在大部分年齡層，女生都明顯比較高。
特別是65歲以上的長輩，整體失智症盛行率，女生是每千人有80.22個，男生則是54.86個。你看，是不是差很多？
為了讓大家更有感，我把阿茲海默症按年齡分的盛行率（每千人）整理一下：
| 年齡組別 | 女性 (每千人盛行率) | 男性 (每千人盛行率) | 陳醫師碎碎念 (不要打我) |
|---|---|---|---|
| 60-64 歲 | 5.6 | 3.1 | 女生剛開始稍微領先… |
| 65-69 歲 | 14.7 | 8.9 | 差距開始拉開囉！ |
| 70-74 歲 | 23.9 | 16.1 | 越來越明顯… |
| 75-79 歲 | 64.4 | 34.7 | 快要是男生的兩倍了！ |
| 80-84 歲 | 109.3 | 77.6 | 破百了！(抖) |
| 85-89 歲 | 190.6 | 113.4 | 這數字… |
| 90 歲以上 | 354.2 | 230.4 | 三分之一強 vs 四分之一弱… 女生真的「贏」很多 (哭笑不得) |
看到沒？這不是我們要的「冠軍」啊！一路看下來，幾乎每個年齡層，女性的盛行率都「遙遙領先」。
不過，也要幫男生說句話，有些其他種類的失智症，像是「血管性失智症」（跟中風或腦血管問題比較相關的），可能就比較常發生在男性身上。而且，有研究說，80歲以上的女性得阿茲海默症的機率可能比同齡男性高，但這部分研究結果還不太一致。
在美國，有個統計說，女生在45歲時，這輩子得到阿茲海默症的風險大概是五分之一，男生則是十分之一。又是兩倍！
有趣的是，那個大型研究發現，雖然阿茲海默症盛行率女生高，但如果看「失智症」整體的「發生率」（每年新增案例），其實男女差不多（除了90歲以上那組女生較高）。這暗示什麼？可能跟女生平均活比較久（下面會詳談）、或是以前教育程度普遍較低等因素有關，讓「累積」的病人數看起來比較多。但90歲以上那組的高發生率，可能就真的是超高齡時的風險差異，或是跟得病後的存活時間不同有關了。
荷爾蒙的「變心」？更年期是關鍵時刻
接下來，我們要談談女生生命中一個重要的轉捩點——更年期。這跟阿茲海默症有什麼關係呢？關係可大了！
科學家有個「雌激素假說」。簡單說，就是認為「雌激素」（Estrogen），特別是其中一種叫做「17β-雌二醇」的，對我們女生的腦袋來說，就像是個超級「保鑣」，有很多保護作用。它可以幫助腦神經長得更好、抵抗老化和毒素的傷害、維持腦袋能量供給正常運作，甚至還能幫忙保護DNA。你看，是不是很重要！
但是，更年期一來，「代誌就大條了」（tāi-tsì tuā tiâu）。雌激素這位忠心耿耿的保鑣，分泌量會「斷崖式下跌」，幾乎可以說是提早退休了。研究發現，這個荷爾蒙的劇變，跟女性大腦開始出現阿茲海默症相關的變化（例如腦部能量代謝下降，就像手機快沒電一樣），有著密切的關聯。這種變化，在同齡的男性身上通常是看不到的。
特別是那些比較早停經的女性（不管是自然發生，還是因為手術，尤其在45歲前），她們未來得到輕度認知障礙或失智症的風險可能比較高，而且腦袋裡一種叫做「Tau蛋白」的壞東西（後面會再介紹）可能也比較多。
那…補充荷爾蒙（HRT）有沒有用？這個問題嘛…「公說公有理，婆說婆有理」，研究結果有點亂。有些研究說，如果在更年期前後開始補充，可能對腦袋好，甚至降低失智風險。但也有研究（特別是用雌激素加黃體素的組合）發現，風險反而可能增加！所以，HRT到底有沒有效、安不安全，可能要看妳什麼時候開始用、用哪一種、妳當時的腦袋狀況，甚至跟妳的基因（例如有沒有帶APOE4這個風險基因）都有關係。總之，這件事一定要跟妳的醫師好好討論，不能自己亂來喔！
除了雌激素這位「退休保鑣」，最近還有另一位荷爾蒙「新秀」——濾泡刺激素（FSH）也開始被懷疑跟阿茲海默症的性別差異有關。當雌激素下降後，FSH的濃度反而會「飆高」。在老鼠實驗中發現，FSH升高，好像會讓阿茲海默症的病況惡化，像是腦袋裡的「β-類澱粉蛋白」和「Tau蛋白」（這兩個都是阿茲海默症的壞蛋指標）變多，認知功能也下降。而且，FSH好像還會跟那個討厭的APOE4基因「聯手作惡」。有趣的是，如果在老鼠身上把FSH的作用擋掉，牠們的記憶力似乎就比較不會退化。所以，FSH未來有沒有可能成為治療的新靶點？科學家們還在「拍拚」（phah-piànn）研究中！
基因的「籤運」？天生註定的風險差異
俗話說「人比人，氣死人」，在阿茲海默症的基因風險上，男女之間也真的有點「不公平」。
大家可能聽過「APOE」這個基因，特別是其中的「APOE4」亞型，是目前已知最強的晚發性阿茲海默症遺傳風險因子。但是！這個基因對男女的影響力，差很大！
研究證據很明確地指出，APOE4這個「壞籤」，對女生的殺傷力遠大於男生，
尤其是在55到75歲這個年齡段。
- 女生：如果帶一個APOE4基因，得阿茲海默症的風險大約增加4倍！
如果帶兩個（從爸爸媽媽各遺傳一個），風險更是飆升到10倍！(我的天啊！)
- 男生：如果只帶一個APOE4，風險基本上沒啥增加。就算帶兩個，風險也「只」增加約4倍。
你看，是不是差很多？這基因根本就是「重女輕男」！而且，帶有APOE4基因的女性，不僅罹病風險高，一旦發病，認知和生活功能退化的速度，往往也比同樣帶有APOE4的男性來得快。她們腦脊髓液裡的Tau蛋白濃度也比較高。只能說，抽到這支籤的姊妹們，真的要更「愛注意」（ài tsù-ì ）自己的腦健康啊！
不過，上帝關了一扇門，好像也開了另一扇窗（？）。科學家也發現，位於X染色體上的「KDM6A」基因，可能對女生有保護作用。女生有兩條X染色體（男生只有一條X和一條Y），所以我們體內KDM6A蛋白的量可能比較多。
這個KDM6A蛋白跟腦細胞之間的連結（突觸可塑性）和認知功能有關。研究發現，女性KDM6A表現量較高，似乎跟老化過程中認知衰退速度較慢有關。而且，有一種特別活躍的KDM6A基因變異，在女生身上出現的機率是男生的兩倍。這算不算是我們女生天生多了一點點「防護罩」呢？
除了這兩個最有名的，還有其他基因也可能跟性別差異有關。例如，跟DNA修復有關的「MGMT」基因變異，被發現跟女性罹患阿茲海默症風險增加有關。「SORL1」和「ABCA1」這兩個基因的變異，似乎也跟女性的關聯性比較強。
科學家們還在努力研究X染色體上其他的神秘基因（像是FRMPD4, DMD, WNK3），看看它們是不是也偷偷影響著我們的風險。還有一個叫做「USP11」的酵素（也是由X染色體上的基因製造，女生含量較高），最近被點名可能是累積Tau蛋白的推手之一，而且它跟Tau蛋白糾纏的關聯性，在女性大腦中似乎比男性更強。
總之，基因這部分，就像是我們出生時拿到的一手牌，有好有壞，而且男女拿到的牌面影響力還不一樣！
大腦的「男女有別」？結構、功能與老化的差異
你知道嗎？男生和女生的腦袋，在結構、功能，甚至老化的方式上，本來就存在一些差異。這些差異，很可能也是造成阿茲海默症性別差異的原因之一。
- 結構上：男生的大腦整體來說比較大顆，但是，如果把整體大小因素考慮進去，女生的「灰質」（處理資訊的地方）和「白質」（傳遞訊息的線路）比例上比較多，大腦皮質也比較厚。而且，女生掌管記憶形成的重要區域「海馬迴」，相對體積通常也比較大。（嘿，記憶力好像是女生的強項？）
BUT！人生最厲害就是這個BUT！一旦得了阿茲海默症，如果女生腦脊髓液裡的β-類澱粉蛋白（壞蛋一號）減少，但Tau蛋白（壞蛋二號）卻比較高，那她的海馬迴萎縮速度，反而會比男生更快！
- 功能與連結：有研究說，女生大腦各區域之間的「連結性」可能比男生更好，就像一個超級發達的交通網絡。這在健康的時候，可能有助於認知功能（例如一心多用？）。但是，當壞東西（像是Tau蛋白）出現時，這個發達的網絡，反而可能讓它們更快地「趴趴走」，加速疾病的擴散！
另外，面對β-類澱粉蛋白（壞蛋一號）的堆積，男女大腦的反應也不同。男生在記憶任務時，海馬迴和前額葉的連結可能會增加，好像在試圖「補償」；但女生似乎就沒有這種代償反應。
- 能量代謝：腦袋運作需要能量（葡萄糖）。研究發現，女生的大腦可能比男生更早出現跟阿茲海默症相關的能量代謝下降（就像手機電池老化，續航力變差）。而且，即使腦袋裡的β-類澱粉蛋白堆積程度差不多，女生的腦部葡萄糖代謝水平也往往比男生低。
- 老化方式：大腦老化的過程，男女也可能走不同的路徑。有些研究暗示，腦萎縮（腦組織體積減少）可能在男性身上開始得更早，或進展得更快。
這也符合所謂的「男性-女性健康-生存悖論」：
女生通常活得比較久，但在晚年可能身體狀況比較差（病痛較多）。
- 病理核心差異 (Tau蛋白是關鍵！)：最後，來看看阿茲海默症的兩大病理特徵：「β-類澱粉蛋白斑塊」和「Tau蛋白神經纖維纏結」。
很多研究都指出，即使β-類澱粉蛋白的量差不多，女性大腦中的Tau蛋白纏結（壞蛋二號）往往比男性更多、更嚴重！
這一點非常非常重要！
因為Tau蛋白跟認知功能下降的關聯性，比β-類澱粉蛋白更強。而且，Tau蛋白在女性大腦中累積的速度，似乎也更快！至於β-類澱粉蛋白（壞蛋一號）的性別差異，研究結果就比較不一致了。
所以，Tau蛋白的差異，很可能是理解為什麼女性更容易得到阿茲海默症的關鍵因素之一！
活卡久，風險卡大？長壽的影響
這點大家應該比較好理解。全世界來看，女性的平均壽命普遍比男性長個5年左右。
「活卡久」（ua̍h khah kú），當然是好事，但這也意味著，女生有更多時間進入阿茲海默症的高風險年齡帶。畢竟，年齡是阿茲海默症最主要的風險因子，65歲以後，罹病機率大概每五年就會翻一倍。所以，女性患者人數較多，有一部分原因確實是因為我們比較長壽。
如果只是因為活得比較久，那為什麼前面提到的美國研究，在同一個年齡（65歲） 計算終生風險，女性還是比男性高那麼多（約1/5 vs 1/10）？而且有些研究也說，80歲以前，男女得失智症的風險可能差不多，真正的差異可能是在更高齡時才出現。
這表示，長壽只是其中一個因素，但無法完全解釋為什麼女性的「易感性」更高。
一定還有其他的生物、環境或生活方式因素在交互作用，讓女性更容易被阿茲海默症盯上。前面提到的盛行率高但發生率（除了超高齡）差異不大，也可能意味著女性帶病存活的時間更長，或是其他因素影響了她們的易感性。
病程與症狀表現：男女也不同？
得了阿茲海默症之後，疾病進展和出現的症狀，男女之間也可能不太一樣。
- 退化速度：有些研究暗示，女性在被診斷出阿茲海默症後，認知功能退化的速度可能比男性更快。
- 症狀類型：不過，有趣的是，即使在退化，男性在某些認知領域（例如語言、空間感）的表現，初期可能還比女性好。這可能導致男性比較早出現空間導航（例如迷路）的問題。而在行為和情緒症狀方面，女性比較容易出現憂鬱、焦慮、情緒不穩定；男性則比較可能表現出攻擊性（甚至肢體攻擊）和冷漠（對什麼都提不起興趣）。
- 診斷延遲的陷阱：為什麼會有這些差異？部分原因可能跟女性的「診斷可能被延遲」有關。大家知道嗎？阿茲海默症的標準診斷測驗，很多都包含「語文記憶」的評估。偏偏，這通常是我們女生的強項啊！所以，即使在疾病早期，女生在這些測驗上可能表現得還不錯，醫生可能就覺得「嗯，還好嘛」。結果，等到真的診斷出來時，病程往往已經比較嚴重了。這真是…太會講話、太會記（詞彙），反而「誤了大事」？女性一開始也比較常抱怨的是語文記憶或找不到詞的問題。
- 腦部變化：前面也提到，有些研究發現，患有阿茲海默症的女性，她們的海馬迴萎縮速度可能更快。
生活方式的「神助攻」或「豬隊友」？
幸好，除了天生的基因和荷爾蒙變化，還有一些是我們可以自己掌握的，那就是「生活方式」！這些因素也可能對男女產生不同的影響。
- 飲食：健康的飲食對男女都有幫助。但有些特定的飲食模式，例如結合了地中海飲食和（DASH）的「MIND飲食」，被發現可以降低認知功能下降的風險，而且這種好處在女性身上似乎更明顯！當然，妳吃什麼，跟妳的基因（例如有沒有APOE4）也可能有交互作用。總之，「吃對東西，幫大腦加分」，絕對是「卡實在」（khah si̍t-tsāi）的作法！
- 運動：運動的好處不用多說。研究顯示，終生保持運動習慣，跟較低的失智症風險有關，而且這種益處對女性來說，好像又特別顯著！雖然說，整體來看，女性的運動量好像普遍比男性少一些… 姊妹們，為了腦袋健康，「卡緊動起來」（khah-kín tāng–khí-lâi）啊！
- 社交：多跟人互動、保持社會連結也很重要。但這裡有點微妙的性別差異。研究發現，社交連結比較弱，對男性的風險比較高。但對女性來說，如果社交網絡超級龐大，反而可能因為管理人際關係的壓力而增加風險！(驚) 看來朋友也不是越多越好？找到平衡點很重要。
- 教育與職業：教育程度低，是男女共同的風險因子。但有趣的是，有研究發現，中年時期的職業成就，對於抵抗遺傳性阿茲海默症風險（建立所謂的「認知儲備」），在女性身上的保護作用可能比男性更明顯。想想過去，女性在教育和職業發展上機會比較少，這或許也影響了她們晚年的認知儲備。
- 壓力：慢性壓力是阿茲海默症的風險因子。而女性因為生理、社會等多重因素，可能更容易承受慢性壓力。「壓力山大」，真的「毋通」（m̄-thang）啊！要想辦法幫自己減壓。
科學界的「追兇行動」：現正熱映中！
看到這裡，大家是不是覺得頭昏腦脹，感覺阿茲海默症對女性真是「步步驚心」？別擔心！好消息是，科學界已經越來越重視這個「重女輕男」的現象了！
現在有很多研究計畫，就是專門針對女性阿茲海默症風險來進行的，例如美國阿茲海默症協會的「女性阿茲海默症研究倡議（WARI）」、威爾康乃爾醫學院的「女性大腦倡議」等等。美國國家衛生研究院（NIH）也特別撥款支持這方面的研究。科學家們終於醒了，開始認真研究女生的「特殊需求」和風險因素了！
臨床試驗（就是測試新藥或新療法效果的研究）也越來越重視性別差異。有些試驗是專門針對女性設計的，或是會在分析結果時，特別比較男女的效果差異。
目前的研究方向，包含了深入探討荷爾蒙（雌激素、FSH）的影響、基因（APOE4、X染色體）的作用、利用腦部影像（MRI等）觀察大腦結構和萎縮的性別差異，以及各種生活方式干預的效果等等。
為什麼女性比較容易得到阿茲海默症？這絕對不是單一原因可以解釋的，而是一個超級複雜，由多種因素「組合拳」打出來的結果。
- 活得比較久，讓我們暴露在風險中的時間更長。
- 荷爾蒙的劇變（特別是更年期雌激素下降、FSH可能上升），似乎打開了腦部病變的「機會之窗」。
- 天生的基因（尤其是APOE4對女性的超強殺傷力，但也別忘了X染色體可能帶來的保護），扮演了關鍵角色。
- 大腦本身的結構、功能和老化方式，男女天生就有差異，特別是女性似乎更容易累積致病的Tau蛋白。
- 還有我們可以努力改變的生活方式（飲食、運動、社交、教育、壓力管理），也可能因性別而有不同的影響力。
認識到這些性別差異，並不是要讓姊姊妹妹們更焦慮，而是要讓我們更了解自己，更知道如何保護自己。這也驅動著科學家們進行更有針對性的研究，希望能開發出更有效的預防、早期診斷和治療策略，未來甚至可能走向考慮性別和基因的「個人化醫療」。
雖然現在還有很多謎團待解，但至少我們知道方向在哪裡。最重要的是，從現在開始，好好愛護妳的大腦，注意健康飲食、規律運動、保持學習、管理壓力、維繫健康的社交關係。這些都是妳現在就可以為自己做的「超前部署」！