目錄
1. 背景資訊
1.1 (Metformin) 的歷史與傳統使用
(Metformin) 是一種雙胍類(biguanide)藥物，其起源可追溯至草本醫學。含有胍啉(guanidine)化合物的植物 (Galega officinalis)（法國香豆、山羊豆）在中世紀歐洲及傳統中醫中曾用來治療頻尿——這是糖尿病症狀之一。19 世紀末，化學家自 (Galega) 植物中分離出胍啉，但其毒性問題促使開發更安全的類似物（即雙胍類），其中包含 (Metformin)。法國醫師 (Jean Sterne) 在 1950 年代進行了最早的 (Metformin) 臨床研究，並將其命名為「(Glucophage)」（意為「吞食葡萄糖」），是因他觀察到此藥物顯著的降血糖功效。(Metformin) 於 1957 年在法國核准，1958 年在英國使用，並在歐洲成為治療第二型糖尿病的常見處方。然而，美國因對其前輩藥物 (Phenformin) 的乳酸中毒風險有所疑慮，使 (Metformin) 延遲至 1994 年才獲得核准。到了 21 世紀，(Metformin) 已成為全球治療第二型糖尿病的首選用藥之一，具有數十年臨床使用所累積的安全性與療效。在此同時，這類「古老」的藥物其實早已透過草本前驅物在醫藥典籍中流傳數個世紀。
圖示： (Galega officinalis)（法國香豆），一種含胍啉化合物的傳統草本來源，最早被用於治療糖尿病症狀，預示了 (Metformin) 降血糖的藥理作用。
1.2 流行病學線索：抗老化潛在效益
除了在糖尿病治療上的應用外，早期的一些流行病學觀察就已暗示 (Metformin) 可能具有延緩老化的特性。早在 1990 年代，數項大型糖尿病臨床試驗就揭示了引人注目的結果：例如 (UK Prospective Diabetes Study, UKPDS) 顯示，使用 (Metformin) 的過重糖尿病患者，其糖尿病併發症和死亡率風險比使用其他療法的患者降低約 32%。同樣地，在 (Diabetes Prevention Program, DPP) 中，(Metformin) 對高風險族群可 延緩或預防第二型糖尿病 31%，顯示該藥可能對基礎的代謝老化過程產生有利影響。接下來的數十年，回溯性分析和世代研究開始發現，使用 (Metformin) 的糖尿病患者似乎較少發生一些與老化相關的慢性疾病，例如特定癌症或認知功能衰退。有一項英國大數據研究涵蓋 78,000 多名患者，結果更驚人：年長的糖尿病 (Metformin) 使用者在平均壽命上，竟比沒有糖尿病的同儕還長。這項反直覺的發現——糖尿病藥物使用者活得比一般健康人更久——使 (Metformin) 被廣泛地視為可能的抗老化藥物。
然而，必須強調僅憑流行病學相關性並不能證明 (Metformin) 能直接延緩老化或延長壽命。干擾因子和偏差在此類觀察研究中不可忽視。例如，一些較健康的病患本身比較可能使用 (Metformin)，而不需改用 (Insulin)，導致分組本身就有差異。後續研究也為此增添更多層次：一項 2014 年 (Bannister) 的研究起初報告服用 (Metformin) 的糖尿病患者其經調整後的存活率「似乎」高於非糖尿病對照組，然而有一個 20 年期的後續分析發現，雖然在早期 (Metformin) 的確讓糖尿病患者有較佳的存活，但若長期觀察，(Metformin) 使用者終究還是未能超過整體非糖尿病族群的壽命。這顯示 (Metformin) 可能能延緩糖尿病相關的早期死亡與併發症，但並未「逆轉」糖尿病對長期壽命的最終影響。
總體來看，流行病學證據普遍顯示使用 (Metformin) 的糖尿病患相較於其他治療或適當對照，擁有 較低的老年性疾病（例：癌症、心血管事件）發生率，並有潛在的存活優勢，因此許多研究者推論，(Metformin) 在健康族群中也可能延緩年齡所帶來的病理變化，並據此設計了更嚴謹的臨床試驗來進一步求證。
2. (Metformin) 的作用機制
(Metformin) 常被描述為「(dirty drug)」，意指它具有多重細胞靶點與多效性 (pleiotropic) 作用。這樣的多元特性或許正是它對抗老化有潛能的原因，因為老化本身即是多因素交疊的複雜過程。以下概述 (Metformin) 在可能影響老化途徑的主要機制：
2.1 活化 (AMP-activated protein kinase, AMPK) 與能量感測路徑
(Metformin) 的一大作用靶點是細胞能量感測酶 (AMPK)。它能輕微抑制粒線體複合體 (complex I) 的活性，導致細胞能量狀態下降（AMP:ATP 比值上升），進而 觸發 (AMPK) 的活化。(AMPK) 的活化會引發下游多種對代謝與壽命有益的反應，例如促進分解代謝（葡萄糖攝取、脂肪酸氧化），並 抑制 (mTOR) 等合成路徑。這種代謝轉換就像熱量限制(caloric restriction)在細胞層面的某些效應。研究顯示，(Metformin) 在模式生物（如線蟲）延長壽命的效果是 (AMPK) 相依的：若 (AMPK) 基因被敲除，(Metformin) 便無法延長壽命。
藉由 啟動 (AMPK)，(Metformin) 得以增強自噬(autophagy)、改善胰島素敏感度，並將身體狀態導向一種「燃燒脂肪、低血糖」的調節機制，類似熱量限制或運動生理。值得注意的是，(Metformin) 不只在肝臟（控制血糖的主要部位）活化 (AMPK)，也在骨骼肌等周邊組織發揮作用；這種廣泛的 (AMPK) 刺激可能解釋了它對 慢性發炎減少與多重器官代謝調節 的影響。
2.2 抑制 (mTOR) 信號
由於 (AMPK) 會磷酸化 (TSC2) 等下游調控因子，因此 (Metformin) 也 下調 (mTORC1) 路徑——這是細胞生長與蛋白質合成的關鍵調控。(mTOR) 活性過高已與加速老化有關，而抑制 (mTOR)（例如使用 (Rapamycin)）已在多種動物中顯示強效延壽。
(Metformin) 透過類似熱量限制的機制溫和地抑制 (mTOR)。細胞實驗顯示，(Metformin) 可降低 (mTORC1) 活性與蛋白質合成，減少損傷蛋白的累積及細胞衰老。進一步的證據指出，(Metformin) 不僅透過 (AMPK) 間接抑制 (mTOR)，也可能透過直接調控 (Rag GTPases) 或 (REDD1) 的表現來達成。總之，(Metformin) 會在 (mTOR) 的生長訊號上踩煞車，轉而促進維護與耐受壓力的機制。
在老年大鼠實驗中，(Metformin) 可降低肝臟的 (mTORC1) 信號並提升自噬標誌。對人類年長受試者所作的基因表現分析亦發現，上游調控分子如 (mTORC1) 與 (MYC) 的活性預測值在服用 (Metformin) 後被下調；整體來說，(Metformin) 帶來的後果就是 降低生長、提升修復——與延長壽命的生理狀態相契合。
2.3 對粒線體功能與氧化壓力的影響
(Metformin) 輕微抑制粒線體電子傳遞鏈複合體 (Complex I)，對細胞產生相當深遠的後續影響。生化學家 (Michael Pollak) 曾用「調低引擎火力」來比喻 (Metformin)。經由降低氧化磷酸化效率，(Metformin) 一方面造成能量充足度下滑並啟動 (AMPK)，另一方面也 降低粒線體 (ROS) 生成。
慢性、低度的氧化壓力被認為是老化的重要標誌，可能導致 DNA 損傷、蛋白氧化以及端粒耗損。研究顯示，(Metformin) 能 減少內源性 ROS 水準與相關 DNA 損傷，在老鼠實驗中也發現長期給予 (Metformin) 減少某些組織的氧化壓力指標。此外，(Metformin) 似乎也 提升粒線體品質控管：例如老年齧齒類實驗顯示此藥可刺激輕度「粒線體適應性激發」(mitohormesis) 反應，增強細胞抗氧化防禦，如 (Glutathione) 與 (Superoxide dismutase)。
由於粒線體燃燒的「火力」被稍微調低，因而產生更少的 ROS，也減少 DNA 與細胞損害，這種機制與熱量限制和運動的粒線體效率增進頗為類似。更進一步，(Metformin) 在降低粒線體自由基與優化能量代謝的同時，也 減少 (NF-κB)（促發炎轉錄因子）的活化，因此可望減少發炎性細胞激素的釋放。
總體來說，(Metformin) 使細胞處於 低氧化損傷、高抗壓力 的代謝狀態，類似於能延長壽命之動物模型中的環境。
圖示：「雙重效益」——(Metformin) 透過對粒線體的影響，在肝臟降低葡萄糖產生與胰島素分泌水平，帶來降血糖的主要功效；另一方面也在其他組織中活化壓力反應路徑（(AMPK) 活化、(mTOR) 抑制、氧化還原改變），從而 減少發炎 (透過抑制 (NF-κB))、降低 (IGF-1) 信號、減少氧化損傷與異常細胞增殖。這些作用綜合起來可能延長健康壽命。【36†L421-L428}
2.4 抗發炎與抑制細胞衰老(senostatic) 的效果
慢性、全身性發炎（又稱「(inflammaging)」）是老化與多種年齡相關疾病的主要元兇之一。(Metformin) 顯示出顯著的抗發炎特性。透過活化 (AMPK) 與抑制 (mTOR)/(NF-κB) 信號，(Metformin) 減少發炎因子生成。在肥胖動物模型中，(Metformin) 使循環中的 (TNF-α)、(IL-6)、(CRP) 等水準下降，代表系統性發炎的減弱。細胞層面亦發現，(Metformin) 能 阻止 (NF-κB) 在應激反應中被活化，因而降低發炎細胞激素的釋放和細胞黏附分子的表現。
(Metformin) 也可能調控 (NLRP3 inflammasome) 這個在老化發炎中關鍵的胞內複合體，使其不易過度活化。再者，它對細胞衰老 (cellular senescence) 也有一定影響——衰老細胞會釋放大量促發炎與組織破壞因子（合稱 (SASP)）。儘管 (Metformin) 不是殺死衰老細胞的「去衰老藥物 (senolytic)」，但有研究稱它為「(senostatic)」：能抑制 (SASP) 的釋放。一些體外研究發現，(Metformin) 可減少衰老細胞分泌的 (IL-1β) 與 (PAI-1) 等因子。在臨床上，也有證據顯示糖尿病患者使用 (Metformin) 後，其發炎標誌下降，且部分炎症相關疾病（如動脈硬化）進展速度放緩，與血糖控制無關。
透過抑制 (NF-κB)、(mTOR) 以及減少細胞衰老分泌因子的策略，(Metformin) 似乎能將慢性炎症狀態壓低，進而延緩組織破壞與功能衰退。
2.5 對腸道微生物群的影響
近年才廣受重視的另一個 (Metformin) 作用機制是在腸道微生物群。(Metformin) 口服後有相當比例不被腸道吸收，而是直接與腸道菌群接觸。(Metformin) 可以 重塑腸道菌相，並在動物及人體研究中顯示對微生物生態有深遠影響。舉例來說，(Metformin) 可提升 (Akkermansia muciniphila) 的相對豐度，這種菌種有助於維持腸道黏膜屏障、改善代謝健康。同時，它也增加產短鏈脂肪酸(SCFA)的菌種，如特定 (Clostridia)，它們生成的 (Butyrate) 等代謝物可降低腸道發炎。
在模式生物實驗中，(C. elegans)（線蟲）若缺乏腸道細菌，其服用 (Metformin) 就無法延長壽命，顯示微生物在其中有關鍵作用。在小鼠中，干擾腸道微生物群也會破壞 (Metformin) 的代謝改善效應。有研究指出，(Metformin) 在線蟲體內改變細菌葉酸與甲硫胺酸的代謝，如同給線蟲實施低甲硫胺酸飲食，近似熱量限制狀態。
對老鼠而言，(Metformin) 改變菌相可以增強腸道屏障功能，減少全身性炎症。例如一項研究顯示老鼠服用 (Metformin) 後黏液層更完整、炎症毒素更不易進入循環系統，並改善老鼠的認知功能。在人類方面，(Metformin) 使用者的腸道菌相也更接近健康人。
因此，從「(Probiotic) 功效」的角度而言，(Metformin) 可能藉由維持較佳的腸道微生物生態，進而增進新陳代謝與免疫健康，達到延緩老化的效果。
總結來說，(Metformin) 的生物學作用範圍十分廣泛—— 從細胞能量感測、(mTOR/NF-κB) 抑制，到微生物群調控——同時對抗多個老化面向。這種「多重機制、同時打擊」老化路徑的方式，有助於解釋它在實驗中顯示的抗老化潛能，也支撐臨床上將 (Metformin) 視為潛在延緩衰老藥物的合理性。
3. 來自臨床與前臨床研究的證據
3.1 人體研究與臨床試驗的證據
觀察性資料： 如前所述，最初探討 (Metformin) 與人類老化相關的證據主要來自觀察性與流行病學研究。先前提到，在糖尿病患者中服用 (Metformin) 與較少老年疾病（例如癌症、心血管疾病、認知障礙）發生率有關；甚至有些回溯研究顯示，(Metformin) 使用者的存活率與非糖尿病族群相當，甚至勝過某些對照——儘管更長期的追蹤中，這種優勢可能並未完全超越無糖尿病組。
由於觀察研究僅能顯示相關性而非因果，對於 (Metformin) 是否能「在無糖尿病族群中」實際延緩老化，必須依賴 前瞻性臨床試驗 來更嚴謹地檢驗。
(MILES) 試驗 (Metformin in Longevity Study)：
這是其中一個專門檢驗 (Metformin) 在老化生物學影響的隨機對照交叉試驗。此研究招募了 14 位健康、無糖尿病的年長受試者（平均約 70 歲），分別在兩個 6 週期中服用 (Metformin)(1700 mg/天) 與安慰劑，並在中間安排沖淡期(washout)。雖然 6 週過短，不足以觀察臨床端的「延緩老化」成果，但本試驗的重點在於檢測骨骼肌與脂肪組織的基因表現變化，以此作為「年輕化」或「老化」跡象的指標。結果顯示，(Metformin) 引起相當顯著的 基因轉錄變化：在骨骼肌有 647 個基因改變，在脂肪組織則有 146 個基因不同於安慰劑。這些基因大多與老化相關途徑有關：例如骨骼肌的 (Metformin) 介入提高了與 能量代謝(如丙酮酸代謝)及 DNA 損傷修復 相關的基因表現，脂肪組織則影響了 (PPAR) 與 (SREBP) 等信號路徑，增強 粒線體脂肪酸氧化，抑制發炎/纖維化訊號(如膠原合成)。更重要的是，這些變化暗示 (mTORC1)、(TNF)、(TGF-β) 等上游發炎增生路徑在 (Metformin) 作用下受到抑制。
研究團隊結論指出：「這項試驗為老年族群中，(Metformin) 所產生的代謝與非代謝效應提供了初步證據，顯示它或許能夠扭轉與老化相關的基因表現」。雖然 (MILES) 並未測量臨床端的老化指標，但在分子層面上支持 (Metformin) 能在無糖尿病老年人身上啟動一些抗老化的路徑。
(TAME) 試驗 (Targeting Aging with Metformin)：
(TAME) 可說是針對「(Metformin) 能否延緩人類老化」進行嚴謹驗證的關鍵試驗。由 (Nir Barzilai) 醫師帶領的頂尖科學家團隊設計了此多中心隨機臨床試驗，計畫招募 3,000 位年齡 65–79 歲、無糖尿病 的受試者，分配服用 (Metformin)(1500–1700 mg/天) 或安慰劑為期約 6 年。與傳統單一疾病藥物試驗不同，(TAME) 的主要終點(primary endpoint) 是 多重老化相關疾病的合併指標：包括初次出現心肌梗塞或中風、癌症、失智或死亡的時間。試驗假設：若 (Metformin) 真能針對「老化機制」產生作用，而非僅僅降血糖，那麼它應該能 同時延緩多種與年齡相關的疾病 的發生。
此試驗亦將評估一些功能性老化指標，如認知功能、體能表現及各種生物標記。若 (TAME) 成果顯示 (Metformin) 組在多發性慢性病發生率或時間上明顯延後，那就足以證明針對老化本身進行臨床干預是可行的。在觀念上，美國 (FDA) 也同意以這種「複合終點」來衡量「抗老化」效益，等同於某種程度上承認老化可以作為可調控目標。若 (TAME) 成效良好，會是首次在臨床上證明延緩多種老年病的策略，極具里程碑意義。
除此之外，尚有幾項其他研究也提供拼圖證據：
- 糖尿病預防與結果： 雖然 (TAME) 針對無糖尿病者，回顧 (DPP) 關於前期糖尿病的長期追蹤或有參考價值。15 年的後續顯示，(Metformin) 組不僅糖尿病轉化率更低，還有 較低的心血管事件、體重上升更少。雖然這些人起初為「前期糖尿病」，但其顯示 (Metformin) 廣泛的代謝與心血管保護作用，甚至可能在無糖尿病卻有輕度胰島素阻抗者身上也發揮效果。
- 認知老化試驗： 對預防失智與 (Alzheimer’s disease) 的潛能亦相當受關注。例如一項針對 80 位 (amnestic Mild Cognitive Impairment, MCI) 患者的試驗，讓 (Metformin) 與安慰劑分別使用一年。整體而言，兩組在記憶力上的變化都有限，但進一步分析指出 較年輕(約 70 歲以下)、無 (APOE-ε4) 基因、基線血糖偏高但尚未達糖尿病、胰島素水平較高者 使用 (Metformin) 的記憶力測試顯示更好表現。例如在回憶測驗中，使用 (Metformin) 的 73 歲以下族群比安慰劑組多記得約 2 個字。雖然規模小，但暗示 (Metformin) 的代謝增強對認知有潛在保護性。這方面也催生更大型試驗，如正在進行的 (MIND-AD Metformin) 試驗，以期檢驗是否在非糖尿病之高風險長者能延緩失智進程。另一些回顧性分析亦顯示，(Metformin) 使用者的失智率或阿茲海默症腦病理表徵較少。
- 衰弱(Frailty) 與功能測量： 另有研究嘗試探討 (Metformin) 能否影響老年人身體功能、預防身體衰弱。一些回溯研究暗示，服用 (Metformin) 的糖尿病老人，其步行速度與肌力保持較好，但這類觀察結果在「無糖尿病」的族群尚待更嚴謹研究。目前有名為 (MET-FINGER) 的研究計劃將 (Metformin) 與生活型態介入結合，觀察其在高風險衰弱及認知衰退長者中的效果。
綜合來說，人類現有研究雖然無法斷言 (Metformin) 必定延長壽命，但確實顯示其 可改善老化生物標記並降低風險因子，且早期臨床試驗也呈現對某些人群的健康指標（含代謝與認知功能）有正向趨勢。要證明它能在無糖尿病者身上大幅延緩老化或延長壽命，仍需等待 (TAME) 這類大型長期試驗的結果。然而，從 (MILES) 的基因層面證據，到流行病學與較小型臨床試驗的觀察，一致顯示 (Metformin) 可能 遲滯多種老年病 的到來。正如某些評論所言，(Metformin) 可能在非糖尿病族群中提升「健康壽命」(healthspan) 的潛力比延長最大壽命更值得注意。
3.2 動物與實驗室研究的證據
使用動物模式（從短壽命的線蟲、果蠅到小鼠、大鼠）所進行的試驗，提供了 (Metformin) 延壽及延緩老化方面最初的支持，也揭示了它的局限性與影響因素。
無脊椎動物模型： 早期證據顯示 (Metformin) 可在某些情況下 顯著延長線蟲 (C. elegans) 的壽命，機制部分與改變蟲體細菌代謝，使線蟲相當於處於卡路里限制狀態有關。在果蠅 (Drosophila) 也可見類似效果，但結果較不一致（高劑量反而會縮短壽命），顯示存在最佳劑量區間。
齧齒類壽命試驗：
在小鼠與大鼠身上，(Metformin) 對壽命與健康壽命的影響更為複雜且具條件性：
- 2013 年 (Martin et al., Nat Commun) 報告指出，給予小鼠約 0.1% 飲食含量的 (Metformin)（相當於人類每日約 1.5–2 g），可使 雄性小鼠的壽命延長約 5–10%，並改善整體健康狀態（例如中年開始服用後，血糖耐受度更佳、活動力更佳、白內障發生率下降）。然而，較高劑量（1%）則帶來毒性並縮短壽命，顯示 (Metformin) 存在「U 形劑量反應」。
- 俄羅斯老年學家 (Vladimir Anisimov) 針對易腫瘤的 (SHR) 品系小鼠進行多項實驗，發現若 在年輕時就開始給予 (Metformin)，可使雌性小鼠平均壽命增加約 8%，並顯著延緩腫瘤形成；但在同品系小鼠到中老年才介入 (Metformin)，效果較有限。
- (NIA, National Institute on Aging) 的 (Interventions Testing Program, ITP) 以多中心、基因雜合的鼠群體嚴謹測試各種抗老化物質，其中 (Metformin)(0.1%) 在 9 月齡小鼠開始使用，並 未能顯著延長壽命。但若將 (Metformin) 與 (Rapamycin) 聯合使用，則展現 協同延壽 的效果。這暗示 (Metformin) 也許能與其他藥物組合增加效益，即便在一般小鼠族群做單一療法時成效有限。
- 另一份 (ITP) 結果則發現 (Metformin) 的壽命效應有性別與品系差異：在某些雜交品系，小鼠雌性對壽命改善的反應比較顯著；在另一品系可能是雄性更有利。總體而言，(ITP) 報告的結論是，單用 (Metformin) 的延壽效果似乎不如 (Rapamycin)、(Acarbose) 等其他化合物穩定或強力。
儘管壽命延長的結果不一致，但 (Metformin) 在動物中幾乎普遍可改善健康指標：例如改善血糖、降低壞膽固醇 (LDL)、在高熱量飲食下減少體重上升、降低腫瘤發生率或延後腫瘤出現。在一些易患乳癌的小鼠模型中，(Metformin) 也顯示有延緩腫瘤增生的作用；在老年大鼠方面，(Metformin) 改善認知功能、降低腦部發炎。如此種種，意味 (Metformin) 雖不一定大幅增加壽命上限，但可 延遲特定病理發展，讓實驗動物在餘生更健康。
為何動物研究顯示差異？原因包括 劑量、開始服藥的時間點、性別、基因背景 等。實驗中 (Metformin) 常呈現「U 形」劑量效果：過低無效，過高有毒性。年輕時和中老年時開始服用也不盡相同，且公鼠與母鼠或不同品系的小鼠反應差異顯著。
總的來說，前臨床證據呈現 (Metformin) 對動物「健康壽命」(healthspan) 有穩定增進作用，但對「最終壽命」的增益相對溫和且取決於實驗條件。即使沒有像 (Rapamycin) 在實驗鼠中展現的強效延壽，(Metformin) 仍在多種模式中 顯著降低疾病負擔、改善健康指標，與人類的觀察研究頗吻合——它更像是一種 「延緩多病共存、延長健康歲月」的藥物。藉由抑制或推遲各種慢性病，(Metformin) 可能為人類帶來更長的健康壽命，而非單純延長極限壽命。
4. 在非糖尿病人群中的風險、效益與副作用
4.1 (Metformin) 在健康老化上的潛在益處
考慮在「健康族群」使用 (Metformin) 時，以下幾點潛在效益值得留意：
- 心血管與代謝健康： (Metformin) 能改善胰島素敏感度、降低血糖、甚至帶來溫和的體重控制。這對整體心血管風險甚具意義，即使無糖尿病，隨著年齡增長多數人都有某種程度的胰島素阻抗，(Metformin) 或許能預防動脈硬化等老化加劇。其長期觀察亦顯示，(Metformin) 連用多年可降低罹患糖尿病與某些心血管事件的概率。
- 癌症預防： 流行病學指出 (Metformin) 會降低某些癌症（如結腸癌、乳癌、肝癌等）的發生機率。可能的機制包括降低胰島素/(IGF-1) 促增殖信號，以及在癌細胞代謝中產生抑制效應。若健康族群中長期低劑量服用，或能在未來降低惡性腫瘤風險，一些臨床試驗正探討在高度風險族群（例如具乳癌前病變者）是否可當作預防性藥物。
- 認知與中風預防： 由於 (Metformin) 降低血管發炎、改善代謝狀態，可能降低中風或微血管性腦病變的機率。更有研究聚焦它在神經元中的保護性機制，像 (AMPK) 活化在神經退化疾病中的潛在好處。如果能延後血管性失智或阿茲海默症數年，對個體及社會都意義重大。初步針對 (MCI) 患者的試驗，已有一些正面指標。
- 身體機能： 在動物研究中，長期 (Metformin) 使用會增進老年鼠的耐力與握力，或與其增進粒線體功能有關。在人類方面，如果 (Metformin) 透過預防血管與神經損傷、保護肌肉細胞免於老化損傷，可能也有助維持行動力與預防衰弱。但也需要小心與運動之間的交互作用（後面將提到）。
- 壽命延長： 雖然尚無人類決定性證據能保證 (Metformin) 會顯著延長壽命，但若能顯著降低多種慢性病發生率，理論上也會在整體上提升存活率。正如動物研究顯示，「延緩疾病」往往也會延長壽命。即使對最大壽命的影響有限，也能讓更多人更長時間維持健康。
總的來說，(Metformin) 最大的潛能也許是在 推遲多種慢性病的出現，讓老年人能更長時間維持良好生活品質，即「延長健康壽命」(healthspan)。如同 (Nir Barzilai) 醫師所言，如果 (Metformin) 能讓 80 歲的生理狀態類似 70 歲，那便是實質的抗老化。
4.2 副作用與安全性
在數千萬糖尿病患者長期使用的經驗中，我們已對 (Metformin) 的安全性有相當全面的了解。它 通常被視為安全且耐受性良好，只要避開特定禁忌症。但在健康人使用上，還是須注意以下風險：
- 腸胃道副作用： (Metformin) 最常見的是腸胃不適，如 腹瀉、噁心、腹脹或胃痛。約 20–30% 的使用者在起始用藥時有此症狀，約 5% 因無法耐受嚴重不適而停藥。可透過與食物同服、從低劑量(如 500 mg/天)慢慢增加、或改用長效(Extended-release)配方減輕不適。
- 維生素 B12 缺乏： 長期 (Metformin) 會使腸道吸收 (Vit B12) 減少，約 5–10% 病患會發展至缺乏症。在 (DPP) 15 年追蹤中，(Metformin) 組有 7% 出現低 (B12)。缺乏 (B12) 可能引起貧血或神經病變，因此建議長期使用者定期檢測 B12，並在需要時補充。
- 乳酸中毒 (Lactic Acidosis)（罕見）： 這是最嚴重但 極罕見 的副作用，發生率約每 10 萬人-年 3–4 例。通常發生在有腎功能不良、心臟衰竭、脫水、過度酗酒等情況下。不過相較於 (Phenformin)，(Metformin) 引發乳酸中毒的風險相當低。對於腎功能正常的人，正確劑量下非常安全；若有腎衰竭跡象應立即停藥，避免蓄積。
總之，在健康個體中，若定期監測腎功能並注意暫停用藥的情況(例如手術、急性脫水)，風險極低。 - 其他副作用： 輕微者包括口中金屬味、食慾減退等。由於 (Metformin) 不刺激胰島素分泌，單獨使用幾乎不會引發低血糖。一些研究關注是否會影響睪固酮或甲狀腺，但臨床證據顯示影響有限。真正需要注意的是其與運動間的交互影響（詳見後文第 8 節）。
總結來說，相較於許多慢性用藥，(Metformin) 已證明具 優良的安全性與耐受度。在許多老年人身上，它也顯示良好容忍度；缺點主要是初期的腸胃不適以及 (B12) 吸收問題。若未來要在健康老年人推廣其預防性使用，只要透過簡單監測(例如檢測 eGFR、測 B12)即可掌握安全風險。
4.3 禁忌症與健康人使用的爭議
對於將 (Metformin) 從糖尿病用藥擴大至健康族群，以下議題與爭議需要考量：
- 禁忌症： 與糖尿病指引相同，明顯腎臟衰竭(eGFR <30)、嚴重肝病、酗酒或易致缺氧的狀況（如嚴重肺病、心衰竭）都不建議使用 (Metformin)；妊娠也不建議在抗老化情境下使用(雖然妊娠糖尿病可用，但不屬「延緩老化」的場合)。
- 營養不良或體重過低之老年人： (Metformin) 可輕度抑制食慾，因此若老年人已經體重不足或營養攝取不足，額外使用可能進一步導致體重下降、肌肉流失。若是在超重、代謝失調者身上比較適合，所以不宜一概而論。
- 越權使用(Off-label) 與倫理考量： 在非糖尿病者使用 (Metformin) 是超出現行核准適應症範疇。雖然醫師可合法越權處方，但大規模地給健康人服用依舊前所未有。有人擔心若不等試驗證明便大面積使用，可能會忽略長期安全監測；另有些人認為「醫療化」(Medicalization) 正常老化或許不合倫理。然而，支持者指出，已有許多 (PCOS) 患者（本身並非糖尿病）長期使用 (Metformin)，在安全性上已積累大量經驗。
- 使用順從度與觀念接受度： (Metformin) 是需天天服用的口服藥，部分使用者因副作用(腸胃不適)或缺乏「立即好處」而停用，尤其健康人「不見得」會感受到明顯獲益，需長期才能顯現效益。因此在公衛推廣上怎麼溝通也是挑戰。
- 與運動的交互作用（爭議）： 有研究顯示，(Metformin) 可能部分抑制 運動帶來的肌肉增益與有氧適能提升（見第 8.2 節）。這對健康長者(尤其願意透過運動維持體力者) 來說是個疑慮。到底是微不足道還是具臨床顯著度，尚有爭論。
- 公衛層面與法規立場： 目前尚無任何國家正式核准 (Metformin) 為「抗老化」用藥，所以一旦普及開來，可能造成監管上的空白。仍需等待 (TAME) 或其他試驗明確證明延緩老化效益及風險比例後，才有望獲得官方認可。
整體而言，若要在健康人應用 (Metformin) 預防老化，風險-效益比目前看來頗佳，但需個案評估。它或許最適合 已有代謝異常風險、家族史或發炎指標偏高的中老年人，而對極度健康(且體重正常)的人可能效益有限、甚至與運動目標相互牴觸。隨著更多試驗結果釐清「何種人能從 (Metformin) 得到最多好處」，未來或許能制定更明確的分級建議。
5. 專家看法與科學共識
5.1 領先老年醫學與臨床界的意見
近年 (Metformin) 以抗老化藥物身分的崛起，吸引了各方專家觀點：
- 許多老年科學家(geroscientists) 表示樂觀：他們認為 (Metformin) 為「證明老化可被藥物干預」的首要典範。領軍 (TAME) 的 (Nir Barzilai) 一再強調 (Metformin) 是個「很有潛力的工具」，他本人甚至在無糖尿病的情況下服用多年作為預防。如同他所說，「我相信它會有效」，即使僅有中度效果，也會改變醫學界對「老化是否可被治療」的看法。
- 部分內分泌科與臨床醫師 則較為保守，強調 (Metformin) 在糖尿病治療中已有明確證據，但在真正「健康的個體」能否顯著獲益仍需謹慎。他們也擔憂運動干擾效應；由於規律運動對老化預防的重要性毋庸置疑，若 (Metformin) 會降低運動增益，需仔細權衡。但越來越多臨床專家開始接受，(Metformin) 在炎症及代謝控制上的作用即使對非糖尿病者也具潛能。
- 批評者或懷疑者：部分專家(如 (Jan Vijg)) 認為 (Metformin) 可能只能壓縮罹患多重疾病的時間，增進健康壽命，但對極限壽命不會有很大改變。另如 (Peter Attia) 指出，近期一些長期分析顯示，糖尿病人服 (Metformin) 雖在早期存活優於其他療法，但後期仍無法超過無糖尿病的自然壽命；因此懷疑「健康人服 (Metformin) 便能活更久」的真實性。他同時強調「生活型態」（飲食、運動、睡眠）本身就可能帶來相當大的長壽效益。這些學者不是否定 (Metformin)，而是要求更嚴謹證據方能大力推廣。
現階段科學界共識：還沒到「所有醫師都會開立 (Metformin)」的地步，但主流老年科與藥理研究圈普遍認為，(Metformin) 具足夠依據來展開大規模臨床試驗(如 (TAME))，以評估其「延緩老化」的確切效果。其安全紀錄及多重機制使它成為先鋒「geroprotector」。專家普遍同意它並非仙丹妙藥，但 若 (TAME) 成功，將在醫學史上象徵從「治療單一疾病」到「瞄準老化本身」的重大轉變。不過每位專家仍強調：「不論是否服用 (Metformin)，健康生活型態絕不可忽視」。有些人甚至把 (Metformin) 視為開始，未來也許有更強力或更能針對老化核心機制的新藥出現。而 (Metformin) 就是試金石，一旦證明可行，也能為新一代抗老藥物開啟法規與臨床應用的大門。
5.2 法規與全球觀點
在全球範圍，目前尚無藥物被核准「治療老化」；(Metformin) 相關試驗就是在開拓先例。(FDA) 已對 (TAME) 試驗設計表達一定程度的支持或諒解，願意考量複合多重疾病指標作為試驗終點。
倘若未來 (TAME) 顯示其確實能延後多種老年病，(FDA) 有可能考慮核准某種形式的適應症，比如「降低多重老年病風險」。歐盟 (EMA) 等其他國家單位也在觀望。有些國家如中國，(Metformin) 價格便宜且易取得，有一些臨床醫師已會在代謝症候群或易罹病的中老年族群中使用。
另一個討論焦點是，老化究竟算不算疾病？有些學者推動在 (ICD-11) 中將「老化相關疾患」歸為可診斷條目，以便未來介入合規化。但也有人擔心如此會讓自然老化「病理化」。
總體來說，目前法規面處在「等待更強證據」的階段，(TAME) 與各種平行試驗若有積極結果，便能引領 (Metformin) 或類似藥物進入廣泛應用。由於它價格低廉且安全性高，一旦證實能有效延緩多種慢性病爆發，將具巨大公共衛生意義。
6. 其他具抗老化潛力的藥物
除了 (Metformin)，目前還有不少藥物——有些已上市，有些仍在研發——被認為在延長壽命或健康壽命方面有潛力。以下簡要介紹幾項代表性候選：如 (Rapamycin)、(Acarbose)、以及「去衰老藥物 (Senolytics)」(例如 (Dasatinib + Quercetin, D+Q))。它們各有不同機制，對應老化不同面向。下表概述了這些干預的比較：
| 干預方式 | 主要機制 | 前臨床延壽證據 | 人類(老化)相關數據 | 主要風險/副作用 |
|---|---|---|---|---|
| (Metformin) (biguanide) | 活化 (AMPK)；溫和抑制 (mTOR)；改善代謝/發炎狀態 | 延長線蟲壽命；在小鼠有時能延長壽命 5–10%(雄鼠)，(ITP) 未達顯著延壽，但可延緩多種老化相關病理 | (TAME) 正在進行中 (3000 人)；回溯性人類研究顯示降慢性病與死亡率 | 腸胃道不適(20–30%)；腎衰時有乳酸中毒風險；長期可能導致 (B12) 缺乏 |
| (Rapamycin) (sirolimus) (mTOR 抑制劑) | 抑制 (mTORC1)，此路徑與細胞生長與衰老密切相關；增進自噬與耐受壓力 | 在多項小鼠研究中延長壽命可達 20–30%，即使晚年開始使用亦有效；在酵母、果蠅也有延壽效果；並可改善健康壽命(預防腫瘤、認知衰退) | 尚無大型人類抗老試驗；小型試驗顯示對老年人免疫力(流感疫苗反應)有正向影響；(Dog Aging Project) 正在寵物犬上測試 | 高劑量有免疫抑制作用；升高血脂、導致胰島素阻抗；口腔潰瘍等；需找到合適低劑量週期來減少副作用 |
| (Acarbose) (α-glucosidase 抑制劑) | 延緩碳水化合物在腸道分解→降低餐後血糖/胰島素峰值；模擬部分熱量限制效果 | 在雄鼠延長壽命顯著(+22% 中位數)，雌鼠效果較小；也改善代謝健康；(ITP) 顯示與 (Rapamycin) 類似可延壽 | 尚無針對老化的專門臨床試驗；在亞洲常用於糖尿病；有在考慮與其他藥物(如 (Rapamycin)) 合用試驗 | 最常見副作用為腸胃氣脹、腹瀉(因碳水在大腸發酵)；依從性受影響；因主要在腸道作用系統性風險低 |
| (Senolytics) (如 (Dasatinib + Quercetin)) | 透過抑制衰老細胞生存路徑(例如 (BCL-XL)) 使其選擇性凋亡，清除衰老細胞 | 在小鼠體內清除衰老細胞能延緩多種衰老病理、提高中位壽命(約 +25–30%)，改善心臟與肺功能；對衰老有顯著修復效應 | 首批人體小規模試驗顯示在特發性肺纖維化病人上(短程 (D+Q)) 可改善生理機能；正在進行糖尿病腎病與退化性關節炎研究 | (Dasatinib) 為化療藥，可能造成血球減少，但短期間歇使用可減輕此風險；(Quercetin) 為類黃酮，相對安全；長期安全性尚待驗證 |
| 其他： (17-α-estradiol)、(NAD+ boosters)、(Fisetin)、(GH/FGF21) 調控 | 機制多樣：(17α-E2) 不會引發女性化的雌激素；(NAD+) 前驅物促進 (Sirtuins) 與 DNA 修復；(Fisetin) 為類黃酮，可作去衰老；(GH/FGF21) 則影響成長/代謝 | (17α-E2) 在雄鼠延壽約 19%；(NAD+ boosters) 改善老鼠健康狀況，對壽命的結果不一；(Fisetin) 在正常老鼠後期給予可延壽；多數仍處早期研究 | (17α-E2) 尚無人體試驗；(NAD+ precursors)(NR/NMN) 已有多項臨床試驗顯示可提高 (NAD+) 水準；(Fisetin) 正測試對衰弱有何助益；(GH/FGF21) 相關研究仍在初期 | (17α-E2) 仍擔憂長期副作用；(NAD+ boosters) 相對安全；(Fisetin) 大劑量長期作用尚待研究；整體風險還在評估中 |
可見 (Rapamycin) 或其衍生物(rapalogs) 在動物中展現了或許是最強大的延壽效果。它透過直接 抑制 (mTOR) 這個老化核心路徑，在小鼠中屢次證實能延長壽命 20–30%，即便在晚年開始使用仍然有效。目前 (Rapamycin) 已在器官移植等免疫抑制領域使用，不過副作用使臨床醫師對廣泛用於健康人有所猶豫。近期研究嘗試以低劑量或間歇給藥的方式，減少免疫抑制及代謝副作用。有一項小型試驗讓老年人短期使用 (Rapamycin) 類似物，發現對流感疫苗反應（免疫功能）有提升；另有 (Dog Aging Project) 正在測試給家犬少量 (Rapamycin) 是否能延長其健康壽命。若證實安全有效，(Rapamycin) 或許會成為下一個熱門的抗老候選。
(Acarbose) 也是降血糖藥物，但作用於腸道酵素(α-glucosidase)，延緩碳水分解、降低餐後高血糖與高胰島素，被視為某種「局部熱量限制模擬」。(ITP) 發現 (Acarbose) 對雄性小鼠延壽效果約 +22%，僅次於 (Rapamycin)。在人類上，(Acarbose) 在亞洲用得多，但最常見問題是腸胃脹氣與腹瀉。未來也可能會有如 (TAME) 試驗般的設計來檢驗 (Acarbose) 能否延緩老化。
(Senolytics)——如 (Dasatinib + Quercetin(D+Q))——是另一條新興且截然不同的路徑：直接清除「衰老細胞 (senescent cells)」，那些老化後持續分泌發炎因子、損害組織的「殭屍細胞」。動物實驗顯示，定期給予 (D+Q) 可移除部分快速增殖的衰老細胞，顯著改善心血管、肺功能等，甚至延長壽命。初步在人類的試驗(如特發性肺纖維化患者) 指出短期服藥安全且能提升身體機能。由於 (Dasatinib) 是化療藥物，可能造成血球減少，而 (Quercetin) 為較溫和的類黃酮，因此多半以間歇短程方式使用，避免長期毒性。研究者普遍對 (Senolytics) 感到期待，因為它們針對「衰老細胞」這一老化核心標誌有直接且明確的作用。未來如果證實安全有效，或許會出現定期「衰老細胞清除療程」。
(17-α-estradiol) 在 (ITP) 中對雄鼠延長壽命約 19%，但雌鼠沒效果，說明性別差異在老化藥物中的重要性。目前此化合物尚無廣泛人體研究。
(NAD+ boosters) 例如 (NR)(Nicotinamide Riboside) 與 (NMN)(Nicotinamide Mononucleotide) 等，目前多項人體試驗都證實可安全提升 (NAD+) 水準、改善一些代謝與發炎指標，還未有直接證據能延長人類壽命。
(Fisetin) 近年來也成為焦點：它在培養細胞及小鼠實驗顯示強力的去衰老 (senolytic) 功效，給與老鼠高劑量 (Fisetin) 可延壽。人類臨床則尚在初步試驗階段。
總之，延緩衰老的研究並非只靠 (Metformin)；(Rapamycin)、(Acarbose)、(Senolytics) 等都展現潛力。更有聲音認為未來或可 「藥物組合」（例如 (Metformin + Rapamycin + Senolytic)）共同針對老化不同面向，以獲得加成。但現階段，(Metformin) 因安全紀錄最好且花費最低，成為最先進入大規模臨床（如 (TAME)）的藥物。若它證實可行，將開啟正式「抗老化多藥物策略」的序章。
7. 自然介入與營養補充品
除了藥物外，還有許多 天然營養素、保健品，以及生活型態介入 被認為與抗老化有關。其中不少瞄準和 (Metformin) 相同或相似的機制，如 (AMPK) 活化或模擬熱量限制。本節重點介紹一些常見案例：(NAD+ 前驅物)、(Resveratrol)、(Fisetin)、(Berberine)、(Spermidine)，並探討 (Caloric Restriction)、(Intermittent Fasting)、運動與「運動模擬物」等。
7.1 (NAD⁺) 前驅物((NMN) 與 (NR))
(NAD⁺) 是細胞能量代謝及修復途徑中不可或缺的輔因子，與 (Sirtuins)、(PARP) 等維持基因穩定的酶也密切相關。老化過程中 (NAD⁺) 水準會下降，進而影響細胞修復與代謝。
(NMN) 與 (NR) 作為 (NAD⁺) 前驅物補充劑，已在動物實驗中展現促進代謝、抗炎、提升粒線體功能等效益，並在某些模式生物延長壽命（尤其酵母、線蟲）。對於哺乳動物，多數研究顯示提高健康指標，但是否能顯著拉長壽命尚無定論。
在人類方面，多項臨床試驗表明 (NR) 或 (NMN) 能 安全且有效地提升血液或組織中的 (NAD⁺) 濃度。例如給中老年受試者 (NR) 1,000 mg/天 6 週，可使 (NAD⁺) 上升 60%，幾乎無嚴重副作用；另一項 (NMN) 250 mg/天 10 週的研究也顯示其能改善代謝功能，特別在過重女性中增進胰島素敏感度。
因此，以 (NAD⁺) 補充來 逆轉年齡相關的 (NAD) 下降 具相當可行性。部分臨床數據亦指向改善血壓、動脈僵硬度或疲勞度指標的可能性。但最終能否延緩老化或預防疾病，還需更大規模、長期試驗驗證。
由於安全性不錯，不少「長壽愛好者」已自行服用 (NR/NMN)。科學界對此表示審慎樂觀，認為 (NAD⁺) 前驅物可作為未來抗老化的重要一環，也可能與其他藥物(如 (Metformin)) 結合，以互補某些機制。
7.2 (Resveratrol)
(Resveratrol) 是存在於紅酒、葡萄、花生等植物中的多酚，2000 年代因「活化 (SIRT1) 基因」的潛在抗老作用而受到極大關注。初期實驗顯示它能延長酵母、線蟲、果蠅與短壽魚類的壽命，並可在「高熱量飲食」的小鼠中改善肥胖相關病理、延長壽命。在正常飲食小鼠則壽命延長效果不明顯，但確可見健康狀態提升(如胰島素敏感度)。
機制上，(Resveratrol) 被認為能 激活 (SIRT1)、(AMPK) 與 (PGC-1α) 信號，增強粒線體生合成、抗氧化、抗炎。
人類臨床試驗成果不一，但多顯示對代謝與心血管風險因子有正面改善。舉例，給糖尿病或肥胖患者 (Resveratrol)(150 mg–2 g/天) 可以微幅降低血糖、血壓、膽固醇，並提升胰島素敏感度。另有研究在阿茲海默症病人服用大劑量 (Resveratrol) 一年，安全性可接受，但尚未見明顯認知改善。
(Resveratrol) 的生物利用度較低，需要較高劑量才保有足夠血中濃度。總體來看，它算是「最先被廣為研究的天然 (CR) 模擬劑」。雖然未成「萬靈丹」，仍是常被列入「延緩老化保健品」清單之一，因其副作用少且具一定抗炎保護作用。
7.3 (Fisetin)
(Fisetin) 是存在於草莓、蘋果、柿子等植物中的類黃酮，近年因其在衰老細胞上展現 去衰老(senolytic) 功能而成為焦點。與 (Quercetin) 相比，(Fisetin) 對某些衰老細胞更具選擇性殺傷。
在動物實驗，小鼠於老年高劑量服用 (Fisetin) 可 提升中位與最高壽命，同時減少與老化相關的炎症。
目前 (Fisetin) 屬於營養補充品(非處方)，一些醫師或研究人員嘗試用高劑量、短期療程（如每月連服 2 天）來清除老化細胞。初步看來安全性良好，尚未見嚴重副作用案例，但人類大型臨床尚不足。若未來證實 (Fisetin) 在清除衰老細胞上與 (D+Q) 相當，且毒性更低，將可能成為常用之「DIY 去衰老療程」。
7.4 (Berberine)
(Berberine) 是從小檗屬(Barberry)與黃連等中草藥中提煉的生物鹼，傳統中醫常用於治痢疾、腸道感染等。近代則發現它類似 (Metformin) 能 活化 (AMPK)、改善胰島素敏感度。
在實驗動物中，(Berberine) 顯示降血糖、降血脂，減少發炎、氧化壓力，對腦部(如改善記憶)與骨質(防骨質流失)等具保護作用。在 (C. elegans) 試驗也能延壽。人類小型試驗中，(Berberine) 對 2 型糖尿病效果可與 (Metformin) 比擬，尤其降低血糖與膽固醇，不易導致低血糖，副作用多為輕微腸胃不適。
由於它與 (Metformin) 同樣透過 (AMPK) 路徑發揮作用，有人稱 (Berberine) 為「天然 (Metformin)」。(Berberine) 也被懷疑有抑制細胞衰老、促進某些抗氧化基因表現的能力。有初步人類研究發現 (Berberine) 補充幾個月可能增加外周血細胞端粒酶活性，暗示抗老化潛能。
儘管證據尚不算全面，但 (Berberine) 作為一種天然 (AMPK) 活化劑，且安全性高、價格便宜，已被用於代謝症候群與血脂管理。它或許也能在整體抗老策略中占一席之地。
7.5 (Spermidine)
(Spermidine) 是一種天然多胺，存在於小麥胚芽、發酵食品、香菇等。研究顯示攝取充足 (Spermidine) 可 誘導自噬(autophagy)，促進細胞內蛋白與胞器的清除更新。在老鼠試驗中，(Spermidine) 顯示可延壽約 10%，並改善心臟功能。阻斷自噬機制後，這些益處消失，顯示自噬在其中扮演關鍵。
人類觀察研究也發現，高 (Spermidine) 飲食與較低的心血管病風險及較佳整體存活率有關。還有一項小規模臨床試驗指 (Spermidine) 補充能改善老年受試者的記憶表現。一些研究將 (Spermidine) 視為「飲食中的抗衰老因子」，或許解釋某些長壽地區的膳食模式。
由於 (Spermidine) 作為人體內本就存在的化合物，安全性頗高，目前已有市售以小麥胚芽萃取為主的 (Spermidine) 補充品，典型建議劑量在每日 1 mg 左右。若未來更多臨床試驗證實其對心血管或神經系統保護效果，可能成為自然保健與抗老化的重要補充之一。
7.6 熱量限制(Caloric Restriction) 與間歇性斷食(Intermittent Fasting)
(Caloric Restriction, CR)——即在營養均衡狀態下，將總熱量削減 20–40%——是在動物實驗中證實最穩定、最強的延壽介入方式。對囓齒類可增加 30–50% 的壽命，並大幅降低腫瘤、心血管病與退化性病變。靈長類如恆河猴研究也顯示顯著健康益處，部分研究在猴子上也觀察到延壽趨勢。在人類，(CALERIE) 臨床研究發現，即使只做 2 年約 15% 的熱量限制，就能看見 降低代謝與發炎指標、減緩表觀遺傳時鐘 (epigenetic clock) 的老化速率。
然而，嚴格執行 (CR) 不易，亦可能導致如骨質流失、肌肉減少、低溫怕冷等副作用，故 (Intermittent Fasting, IF)、限時進食(time-restricted feeding) 或週期性斷食(例如 5:2 飲食) 成為更能實踐的替代方式。動物實驗顯示，間歇性斷食對延壽及延長健康壽命的效果與 (CR) 相似。人類研究亦指出它可改善血糖、血脂、發炎並促進細胞自噬等機制。
另一方面，運動 本身也被視為最有力的抗老方法之一，能降低各種慢性病風險 30–50%，維持肌肉骨骼功能。科學家曾嘗試研發「運動模擬劑(exercise mimetics)」(如 (AICAR)、(GW501516))，但因副作用或安全顧慮尚未臨床普及。
總之，生活型態干預是抗老化基石：運動與熱量限制/斷食已被無數研究證實對健康壽命有益。藥物或補充品可在此基礎上進一步增強特定分子路徑，但無法替代良好生活型態。
7.7 整合觀點
自然介入與營養補充常與藥物「槓桿」相互作用，可形成多重路徑的協同效應。例如同時進行 中度熱量控制 + 規律運動 + (Spermidine) + (NAD+) 補充，有機會達成針對各老化標誌的綜合干預。
許多補充品共同特點是： 安全性高、部分機制與 (Metformin) 等藥物相似（例如 (AMPK) 活化、促自噬、抗炎等）。因此，對中老年人而言，以飲食生活搭配幾種低風險保健品，可能是一種「加強版」的抗老化策略。
當然，也要考慮重疊作用：例如 (Resveratrol)、(Metformin)、(Berberine) 都能活化 (AMPK)；同時攝取過多或許回饋有限。實務上，抗老醫學正朝「個人化」方向發展，根據生物標誌(biomarkers，如血糖、炎症指標、表觀遺傳時鐘) 來調整干預組合。更先進的醫療機構開始測量各種蛋白體、代謝體，希望精準選擇合適的營養補充或藥物。
8. 爭議與新興觀點
老化醫學與 (Metformin) 應用的討論中，一些 尚未定論的爭議 值得關注：
8.1 是否該給「健康人」使用 (Metformin)？
這是最基本的爭議。(Metformin) 的支持者認為，既然研究已證實它能改善胰島素阻抗、慢性發炎等老化核心問題，且副作用相對小，就如預防性使用他汀(statins) 或阿斯匹靈。特別是年長者普遍存在某種程度的胰島素阻抗；讓他們從中年起即服 (Metformin)，或許能 延後心臟病、中風、認知障礙等。
反對方則指出，尚無真正大型試驗證實在「完全健康人」身上的最終臨床獲益；如果此人本就胰島素敏感度良好，多年服藥不僅無益，可能還干擾肌肉合成或其他正向生理機制。他們也擔心對極瘦或衰弱老人會產生負面影響。但並非全然否定，僅表示應等待明確臨床結果。
一種折衷觀點是： (Metformin) 效益最明顯的族群，可能是具有「代謝風險」的中老年人（如體重過重、空腹血糖偏高、慢性輕度發炎）。若一位 70 歲人各項血糖與炎症標誌均偏高，那麼 (Metformin) 潛在好處可觀；但對一直維持運動習慣、體脂正常且生物年齡偏低的人，(Metformin) 多半增加有限。
8.2 (Metformin) 與運動的相互影響
近年最受討論的議題之一是 (Metformin) 可能「干擾」老年人從運動中獲益的程度。有數項研究指出，服用 (Metformin) 的受試者在 提升有氧能力(VO₂max) 或增肌 上，成果較低。例如在一項為期 12 週的有氧訓練中，(Metformin) 組與安慰劑組都進步，但 (Metformin) 組 VO₂max 的提升大約只有安慰劑組的一半；另一項針對阻力訓練則顯示，(Metformin) 組的肌肉增長量約為未服用組的一半。
機制可能與 (AMPK) 與 (mTOR) 路徑的交互作用有關——運動需要一定程度的 (mTOR) 活化來促進蛋白合成，而 (Metformin) 卻在抑制 (mTOR)。但也有研究指出 (Metformin) 依然能帶來代謝健康改善。
實務建議：若運動訓練目標是最大化肌力或心肺功能，可能需考慮運用策略(如訓練日停用 (Metformin)、或錯開服用時間) 以減少干擾。整體而言，(Metformin) 並不會完全抵銷運動益處，只是將部分適應(如增肌) 減弱一些。在判斷效益與風險時，應依個人目標與代謝狀態做權衡。
8.3 個人化抗老化與生物標記
越來越多聲音認為，抗老化療法的效果很可能因人而異，因為每個人老化速度、基因背景、生活型態都不同。有些 70 歲長者「生物學年齡」其實像 55 歲；另一些則早衰。
因此，未來可能走向 「個人化 (Precision) 抗老化」：利用各類生物標誌（如表觀遺傳時鐘、炎症指標、胰島素阻抗）判斷誰需要 (Metformin)，誰適合 (Rapamycin) 或 (Senolytics)，開始介入的年齡為何等。例如，(MILES) 試驗發現 (Metformin) 對不同受試者的基因轉錄影響程度也不一，暗示存在個體差異。
性別差異也是重要議題。動物研究顯示 (17α-E2) 只延長雄鼠壽命，(Metformin) 在 (ITP) 中有時雌鼠效果較佳或反之。未來在 (TAME) 等試驗也可進一步分析男女差異。
8.4 其他新興爭議
- 多重用藥(Polypharmacy) vs. 單一療法： 老化路徑繁複，也許要同時抑制 (mTOR)、清除衰老細胞、補充 (NAD+)、控制發炎等等才能取得最佳成效。但多種藥物疊加也提高相互作用及副作用風險。如何設計「雞尾酒」方案尚在摸索初期。
- 老化是否等同疾病： 一些科學家認為應正式將「老化」列為可治療的生理狀態，以便法規承認，另一些人擔心這會造成「將自然衰老病理化」的社會問題。現實操作上，多用「降低年齡相關多重疾病」作為替代名目。
- 延壽 vs. 提升生活品質： 一項核心哲學問題是：是否只追求更長壽命，或更注重延長「健康無病的歲月」。大多專家認為後者更重要——所謂「壓縮病痛」，(Metformin) 等抗老化策略主要是延後病程的開始，使人活得「更健康更久」，而不一定顯著延後死亡年齡。
- 公共衛生 vs. 個人醫學： 有觀點認為若我們先普及健康飲食、戒菸、運動，就已可大幅延壽，也許比任何單一藥物更有效。但另有意見：即使有最佳生活型態，人仍會老化，因此仍需生物醫療介入作補強。未來可能是兩種並行。
- 新興領域：細胞重編程、血漿移除： 部分科學家嘗試用 (Yamanaka factors) 做「細胞重編程」或進行血漿交換(如年輕血漿移植) 等具爭議的新方法，一些結果在動物上相當突破，但安全與倫理問題多，尚屬實驗階段。
可見爭議點多，但也反映此領域的快速成長，每項爭議都刺激更多研究。隨著新數據出爐，共識會逐漸形成。
9. 結論與未來展望
總結而言，(Metformin) 具相當潛力作為一種抗老化療法，特別在預防或延後多種老化相關慢性病方面。它長久以來在臨床使用中的安全性、各種大型糖尿病試驗顯示的降低併發症與發病率成效，以及多重作用機制（(AMPK) 活化、(mTOR/NF-κB) 抑制、抗氧化抗發炎、重塑微生物生態等）都使人對它能夠延緩老化充滿期待。
動物研究與人類流行病學均指出 (Metformin) 可延後疾病、增進健康指標，雖然在延長最長壽命方面，效果可能有限或依賴特定條件。對我們而言，「減少疾病、多活健康年」本身已是相當吸引人的願景。
關鍵要點：
- (Metformin) 不論在動物或人類研究中，皆可見「降低慢性病、抑制發炎、降癌症風險」等多層面好處。而在健康受試者的初步試驗（如 (MILES)）也顯示分子層面基因表現正向調整。
- 其安全性與耐受性有數十年的臨床證實。主要副作用為腸胃不適與 (B12) 缺乏，但都可透過調整劑量與補充維生素解決。
- 重點大型試驗 (TAME) 若證實 (Metformin) 在 65–79 歲無糖尿病者可顯著延遲多種重大疾病的發生，將 確立「老化可被治療」的範例，對生物醫學與公共衛生均具重大意義。
未來方向與研究需求：
- 持續進行中的試驗： 除 (TAME) 外，還有 (MIND-AD Metformin) 針對失智預防、(MET-FINGER) 結合生活型態、(VA) 大規模預防心血管等試驗，將進一步豐富證據庫。
- 藥物組合策略： 越來越多研究探討 (Metformin) 與其他抗老藥(如 (Rapamycin)、(Senolytics)) 合用的效果。動物中已見協同延壽。人類是否同樣能 1+1>2，需要臨床驗證。
- 生物標誌與個人化介入： 評估誰最適合 (Metformin)？依 (HbA1c)、(IGF-1)、炎症指標或表觀遺傳時鐘？未來或許能使用 (AI) 與大數據，在大型生物庫(如 (UK Biobank)) 進行預測。
- 新一代 (AMPK) 或 (mTOR) 抑制劑： 若 (Metformin) 被證實可行，將帶動針對同一路徑更精準、更強力、或副作用更低的分子藥物研發。也可能加速 (Senolytics) 與 (Rapalogs) 正式化應用。
- 極限壽命與突破： (Metformin) 大多被視為延緩病程、推遲功能退化，增進健康壽命；若要挑戰人類最高壽命(如 120 歲)，可能還需配合更尖端的如細胞重編程、基因治療等技術。
但無論如何，若能讓大多數人到 85–90 歲仍無重大疾病，已是巨大的公共衛生成果。
最終，抗老化醫學從科幻領域步入現實。若 (TAME) 成功，(Metformin) 有望成為首個被官方認可可「延緩多種老年病」的藥物。即使 (Metformin) 本身只貢獻溫和或中等程度的延壽效應，仍意義非凡：它證明我們能以臨床干預來對抗老化。隨後更強、更針對性的下一代藥物必將跟進。這是一種 醫學典範轉移——從一種疾病一種藥，走向 「老化」 作為核心目標。
如同許多科學家所言，目標並非追求不死，而是延長健康年數、維持較好的生命品質。就公共衛生面，「延後一種疾病」雖也有價值，但若能延後多重常見老年病，對個人和社會的意義更是成倍放大。
整合目前所有證據，(Metformin) 在代謝、炎症、細胞自噬、腸道微生物等多個領域都有一致且豐富的支持，並且有數十年臨床安全經驗可做背書。後續臨床試驗若再進一步肯定其在「健康長壽」的真實效用，(Metformin) 勢必將成為 「第一把打開抗老藥物大門的鑰匙」。未來，(Rapamycin)、(Senolytics)、(NAD+ boosters) 等藥物/介入也必會陸續進入臨床常規應用，最終形成一套綜合性的老化管理模式。如此，期待我們能迎向一個 衰老減緩、健康延伸、能長期維持活力 的新世代。